يستخدم البنسلين لعلاج الإنسان - التاريخ

يستخدم البنسلين لعلاج الإنسان - التاريخ


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

(2/12/41) لأول مرة استخدم البنسلين لعلاج مريض بشري. يعالج البنسلين الالتهابات ، وكان يستخدم على نطاق واسع خلال الحرب العالمية الثانية

اكتشاف وتطوير البنسلين

تم تعيينه في 19 نوفمبر 1999 ، في متحف مختبر ألكسندر فليمنج في لندن ، المملكة المتحدة ، كما تم الاعتراف به أيضًا في المركز الوطني لبحوث الاستخدام الزراعي التابع لوزارة الزراعة الأمريكية في بيوريا ، إلينوي ، وشركات الأدوية الأمريكية الخمس التي ساهمت في أبحاث إنتاج البنسلين خلال الحرب العالمية الثانية : مختبرات أبوت ، مختبرات ليدرل (الآن فايزر ، إنك) ، ميرك أند أمبير كو. ، إنك ، تشاس. Pfizer & amp Co. Inc. (الآن Pfizer، Inc.) و E.R. Squibb & amp Sons (الآن شركة Bristol-Myers Squibb).

يعتبر إدخال البنسلين في الأربعينيات ، والذي بدأ عصر المضادات الحيوية ، أحد أعظم التطورات في الطب العلاجي. حدث اكتشاف البنسلين والاعتراف الأولي بإمكانياته العلاجية في المملكة المتحدة ، ولكن بسبب الحرب العالمية الثانية ، لعبت الولايات المتحدة دورًا رئيسيًا في تطوير إنتاج واسع النطاق للدواء ، وبالتالي صنع مادة منقذة للحياة. في إمداد محدود إلى دواء متوفر على نطاق واسع.

محتويات

اكتشاف الكسندر فليمنغ للبنسلين

بشر البنسلين ببزوغ فجر عصر المضادات الحيوية. قبل تقديمه لم يكن هناك علاج فعال للعدوى مثل الالتهاب الرئوي أو السيلان أو الحمى الروماتيزمية. كانت المستشفيات مليئة بالأشخاص المصابين بتسمم الدم بسبب جرح أو خدش ، ولم يكن بمقدور الأطباء فعل الكثير من أجلهم سوى الانتظار والأمل.

المضادات الحيوية هي مركبات تنتجها البكتيريا والفطريات قادرة على قتل أو تثبيط الأنواع الميكروبية المنافسة. لطالما عُرفت هذه الظاهرة ، وقد تفسر سبب ممارسة قدماء المصريين لتطبيق كمادات من الخبز المتعفن على الجروح المصابة. ولكن لم يتم اكتشاف البنسلين ، أول مضاد حيوي حقيقي ، إلا في عام 1928 من قبل ألكسندر فليمنج ، أستاذ علم الجراثيم في مستشفى سانت ماري في لندن.

بعد عودته من عطلة 3 سبتمبر 1928 ، بدأ فليمنج في فرز أطباق بتري التي تحتوي على مستعمرات من المكورات العنقودية ، وهي البكتيريا المسببة للدمامل والتهاب الحلق والخراجات. لاحظ شيئًا غير عادي في طبق واحد. كانت تتخللها مستعمرات ، باستثناء منطقة واحدة كانت تنمو فيها كتلة من العفن. كانت المنطقة المحيطة بالعفن مباشرة - والتي تم تحديدها لاحقًا على أنها سلالة نادرة من Penicillium notatum - واضحة ، كما لو أن العفن قد أفرز شيئًا يثبط نمو البكتيريا.

وجد Fleming أن عصيره & quotmold & quot كان قادرًا على قتل مجموعة واسعة من البكتيريا الضارة ، مثل المكورات العقدية والمكورات السحائية وعصية الدفتيريا. ثم قام بتعيين مساعديه ، ستيوارت كرادوك وفريدريك ريدلي ، على المهمة الصعبة المتمثلة في عزل البنسلين النقي عن عصير العفن. ثبت أنه غير مستقر للغاية ، وكانوا قادرين فقط على إعداد حلول من المواد الخام للعمل معها. نشر فليمنج النتائج التي توصل إليها في المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي في يونيو 1929 ، مع إشارة عابرة فقط إلى الفوائد العلاجية المحتملة للبنسلين. في هذه المرحلة ، بدا الأمر كما لو أن تطبيقه الرئيسي سيكون في عزل البكتيريا غير الحساسة للبنسلين من البكتيريا الحساسة للبنسلين في مزرعة مختلطة. كان هذا على الأقل ذا فائدة عملية لعلماء البكتيريا ، واستمر في الاهتمام بالبنسلين. وحاول آخرون ، بمن فيهم هارولد ريستريك ، أستاذ الكيمياء الحيوية في كلية لندن للصحة والطب الاستوائي ، تنقية البنسلين لكنهم فشلوا.

أبحاث البنسلين في جامعة أكسفورد

كان هوارد فلوري وإرنست تشين وزملاؤهم في مدرسة السير ويليام دن لعلم الأمراض بجامعة أكسفورد هم من حولوا البنسلين من فضول المختبر إلى عقار منقذ للحياة. بدأ عملهم في تنقية البنسلين وكيماؤه بشكل جدي في عام 1939 ، عندما بدأت ظروف الحرب تجعل البحث صعبًا بشكل خاص. لتنفيذ برنامج التجارب على الحيوانات والتجارب السريرية ، احتاج الفريق إلى معالجة ما يصل إلى 500 لتر في الأسبوع من ترشيح العفن. بدأوا في زراعته في مجموعة غريبة من أواني الاستزراع مثل الحمامات وأحواض الأسرّة ومخضبات الحليب وعلب الطعام. في وقت لاحق ، تم تصميم وعاء تخمير مخصص لسهولة الإزالة ، ولتوفير المساحة ، وتجديد المرق تحت سطح القالب. تم توظيف فريق من & quotpenicillin girls & quot ، مقابل 2 جنيه إسترليني في الأسبوع ، لتلقيح التخمير والعناية به بشكل عام. في الواقع ، تم تحويل مختبر أكسفورد إلى مصنع للبنسلين.

في هذه الأثناء ، استخرج عالم الكيمياء الحيوية نورمان هيتلي البنسلين من كميات ضخمة من المرشح الخارج من خط الإنتاج عن طريق استخراجه في أسيتات الأميل ثم إعادته إلى الماء ، باستخدام نظام التيار المعاكس. استخدم إدوارد أبراهام ، عالم الكيمياء الحيوية الآخر الذي تم توظيفه للمساعدة في زيادة الإنتاج ، التقنية المكتشفة حديثًا المتمثلة في كروماتوجرافيا عمود الألومينا لإزالة الشوائب من البنسلين قبل التجارب السريرية.

في عام 1940 ، أجرى فلوري تجارب حيوية أظهرت أن البنسلين يمكن أن يحمي الفئران من العدوى من المكورات العقدية القاتلة. ثم ، في 12 فبراير 1941 ، أصبح الشرطي ألبرت ألكساندر البالغ من العمر 43 عامًا أول متلقي لبنسلين أكسفورد. كان قد خدش جانب فمه أثناء تقليم الورود ، وأصيب بعدوى تهدد حياته بخراجات ضخمة تؤثر على عينيه ووجهه ورئتيه. تم حقن البنسلين وفي غضون أيام تعافى بشكل ملحوظ. لكن إمدادات الدواء نفدت وتوفي بعد بضعة أيام. تبعت نتائج أفضل مع مرضى آخرين ، وسرعان ما كانت هناك خطط لإتاحة البنسلين للقوات البريطانية في ساحة المعركة.

جعلت ظروف زمن الحرب الإنتاج الصناعي للبنسلين أمرًا صعبًا. قبل هذا التحدي عدد من الشركات البريطانية ، بما في ذلك Glaxo (الآن GlaxoSmithKline) و Kemball Bishop ، وهي شركة في لندن اشترتها فايزر فيما بعد.

إنتاج البنسلين في الولايات المتحدة خلال الحرب العالمية الثانية

ستكون هناك حاجة إلى كميات كبيرة من البنسلين للتجارب السريرية المكثفة المطلوبة لتأكيد الوعود بالنتائج المبكرة ولتوفير الإمدادات الكافية من الدواء للاستخدام العلاجي إذا كان قد ارتقى إلى مستوى إمكاناته. أدرك فلوري أن إنتاج البنسلين على نطاق واسع ربما كان غير وارد في بريطانيا ، حيث تم استيعاب الصناعة الكيميائية بالكامل في المجهود الحربي. وبدعم من مؤسسة روكفلر ، سافر فلوري وزميله نورمان هيتلي إلى الولايات المتحدة في صيف عام 1941 لمعرفة ما إذا كان بإمكانهما الاهتمام بصناعة الأدوية الأمريكية في محاولة إنتاج البنسلين على نطاق واسع.

ساعد عالم وظائف الأعضاء في جامعة ييل ، جون فولتون ، في جعل زملائه البريطانيين على اتصال بأفراد قد يكونون قادرين على مساعدتهم في تحقيق هدفهم. تمت إحالتهم إلى روبرت ثوم من وزارة الزراعة ، وهو أخصائي الفطريات الرئيسي والسلطة في مجال عفن البنسليوم ، وفي النهاية إلى مختبر البحوث الإقليمي الشمالي التابع للإدارة (NRRL) في بيوريا ، إلينوي ، بسبب خبرة قسم التخمير. أثبت هذا الاتصال أنه مهم لنجاح المشروع ، حيث كان NRRL مساهماً رئيسياً في الابتكارات التي جعلت إنتاج البنسلين على نطاق واسع ممكنًا.

زيادة إنتاج البنسلين

وافق أورفيل ماي ، مدير NRRL ، على أن يقوم المختبر بتنفيذ برنامج قوي لزيادة إنتاجية البنسلين تحت إشراف روبرت كوجيل ، رئيس قسم التخمير. تم الاتفاق على بقاء هيتلي في بيوريا لمشاركة خبرته مع زملائه الأمريكيين. في غضون أسابيع قليلة ، وجد أندرو موير أنه يستطيع زيادة إنتاجية البنسلين بشكل كبير عن طريق استبدال اللاكتوز بالسكروز الذي استخدمه فريق أكسفورد في وسط استزراعهم. بعد ذلك بوقت قصير ، توصل موير إلى اكتشاف أكثر أهمية وهو أن إضافة سائل نقع الذرة إلى وسط التخمير أدى إلى زيادة المحصول بمقدار عشرة أضعاف. كان الخمور شديد الانحدار منتجًا ثانويًا لعملية الطحن الرطب للذرة ، وقد جربته NRRL ، في محاولة للعثور على استخدام له ، في جميع أعمال التخمير بشكل أساسي. في وقت لاحق ، زاد مختبر بيوريا من إنتاج البنسلين بشكل أكبر عن طريق إضافة سلائف البنسلين ، مثل حمض فينيل أسيتيك ، إلى وسط التخمير.

تم التعرف على أن طريقة مجموعة أكسفورد لزراعة العفن على سطح وسط غذائي كانت غير فعالة ، وأن النمو في الثقافة المغمورة سيكون عملية ممتازة. في عملية التخمير المغمورة ، يُزرع العفن في خزانات كبيرة في خليط مهتاج ومهيج باستمرار ، وليس فقط على سطح الوسط. ومع ذلك ، فإن زراعة البنسليوم في فلوري لم تنتج سوى آثار من البنسلين عندما تنمو في مزرعة مغمورة. تحت إشراف كينيث رابر ، قام العاملون في NRRL بفحص سلالات مختلفة من البنسليوم ووجدوا سلالات تنتج عوائد مقبولة من البنسلين في الثقافة المغمورة.

سرعان ما بدأ البحث العالمي عن سلالات أفضل لإنتاج البنسلين ، مع إرسال عينات من التربة إلى NRRL من جميع أنحاء العالم. ومن المفارقات أن السلالة الأكثر إنتاجية جاءت من شمام متعفن من سوق فواكه بيوريا. تم إنتاج طفرة أكثر إنتاجية مما يسمى بسلالة الكنتالوب باستخدام الأشعة السينية في معهد كارنيجي. عندما تعرضت هذه السلالة للأشعة فوق البنفسجية في جامعة ويسكونسن ، زادت إنتاجيتها بشكل أكبر.

تدعم شركات الأدوية الأمريكية الإنتاج

بينما ظل نورمان هيتلي في بيوريا لمساعدة موظفي NRRL على بدء عمل البنسلين ، زار هوارد فلوري العديد من شركات الأدوية لمحاولة إثارة اهتمامهم بالعقار. على الرغم من أن فلوري أصيب بخيبة أمل من النتائج الفورية لرحلته ، إلا أن ثلاثًا من الشركات (ميرك وسكويب وليلي) أجرت بالفعل بعض أبحاث البنسلين قبل وصول فلوري ، وبدا أن فايزر على وشك التحقيق في العقار أيضًا. ومع ذلك ، في هذا الوقت ، كان وعد البنسلين لا يزال قائمًا على تجارب سريرية محدودة فقط.

زار فلوري بعد ذلك صديقه القديم ألفريد نيوتن ريتشاردز ، ثم نائب الرئيس للشؤون الطبية في جامعة بنسلفانيا. والأهم من ذلك ، كان ريتشاردز رئيسًا للجنة البحث الطبي (CMR) التابعة لمكتب البحث العلمي والتطوير (OSRD). تم إنشاء OSRD في يونيو 1941 ، لضمان الاهتمام الكافي بالبحوث المتعلقة بالمشكلات العلمية والطبية المتعلقة بالدفاع الوطني. كان ريتشاردز يحترم فلوري ويثق في حكمه على القيمة المحتملة للبنسلين. اتصل بشركات الأدوية الأربع التي أشار فلوري إلى أنها أبدت بعض الاهتمام بالعقار (ميرك وسكويب وليلي وفايزر) وأخبرهم أنهم سيخدمون المصلحة الوطنية إذا قاموا بإنتاج البنسلين وأنه قد يكون هناك دعم من الحكومة الفيدرالية. حكومة.

عقد ريتشاردز اجتماعا في واشنطن العاصمة في 8 أكتوبر 1941 لتبادل المعلومات حول أبحاث الشركات والحكومة والتخطيط لبرنامج بحث تعاوني لتسريع إنتاج البنسلين. بالإضافة إلى ممثلي CMR والمجلس القومي للبحوث ووزارة الزراعة الأمريكية ، كان من بين المشاركين مديري الأبحاث راندولف ت. ميجور من Merck George A. Harrop من معهد Squibb للأبحاث الطبية Jasper Kane من Pfizer و Y. SubbaRow من Lederle . كان مؤتمر البنسلين التالي CMR ، الذي عقد في نيويورك في ديسمبر ، بعد عشرة أيام من دخول بيرل هاربور والولايات المتحدة في الحرب العالمية الثانية ، أكثر حسماً. في هذا الاجتماع ، الذي حضره رؤساء Merck و Squibb و Pfizer و Lederle ، بالإضافة إلى مديري أبحاث الشركة ، كان تقرير Robert Coghill عن النجاح في NRRL مع خمور الذرة مشجعًا لقادة الصناعة الحاضرين.

كما ذكر كوجيل لاحقًا ، جورج دبليو ميرك ، الذي كان متشائمًا بشأن إمكانية إنتاج كميات كافية من البنسلين نظرًا للقيود التي تفرضها تقنيات التخمير والعوائد المتاحة ، & quot. تحدث على الفور ، قائلاً إنه إذا تم تأكيد هذه النتائج في مختبراتهم ، فمن الممكن إنتاج كيلوغرام من المواد لفلوري ، وستقوم الصناعة بذلك! & quot. تم الاتفاق على أنه على الرغم من أن الشركات ستواصل أنشطتها البحثية بشكل مستقل ، فإنها ستبقي CMR على علم بالتطورات ، ويمكن للجنة أن تجعل المعلومات متاحة على نطاق أوسع (بإذن من الشركة المعنية) إذا اعتبر ذلك في المصلحة العامة .

على الرغم من وجود بعض القلق من أن الاستثمارات في عمليات التخمير قد تضيع إذا تم تطوير تخليق صالح تجاريًا للبنسلين ، بدأت الشركات الأخرى أيضًا في إظهار الاهتمام بالدواء. أبرمت بعض الشركات اتفاقيات تعاون خاصة بها (على سبيل المثال ، Merck و Squibb في فبراير 1942 ، وانضمت إليهما شركة Pfizer في سبتمبر). استمر مصنع Merck التجريبي في إنتاج عدة مئات من اللترات من البنسلين أسبوعيًا باستخدام كل من القوارير والصينية ، وفي ديسمبر ، انضم هيتلي إلى فريق أبحاث Merck لعدة أشهر ، حيث قدم طريقة لوحة كوب أكسفورد لمقايسة البنسلين ، والتي سرعان ما أصبحت الطريقة القياسية على مستوى الصناعة. بحلول مارس 1942 ، تم إنتاج ما يكفي من البنسلين تحت رعاية OSRD لعلاج المريض الأول (السيدة آن ميلر ، في نيو هيفن ، كونيتيكت) تم علاج عشر حالات أخرى بحلول يونيو 1942 ، جميعها بالبنسلين التي قدمتها شركة Merck & amp Co. ، Inc.

زيادة إنتاج البنسلين

لعبت الشركات الصيدلانية والكيميائية دورًا مهمًا بشكل خاص في حل المشكلات الملازمة لتوسيع نطاق التخمير المغمور من مصنع تجريبي إلى نطاق تصنيع. مع زيادة حجم الإنتاج ، واجه العلماء في Merck و Pfizer و Squibb وشركات أخرى تحديات هندسية جديدة. استوعب جون إل سميث ، من شركة فايزر ، مدى التعقيد وعدم اليقين الذي تواجهه هذه الشركات أثناء عملية توسيع النطاق: "القالب مزاجي مثل مغني الأوبرا ، والعائد منخفض ، والعزلة صعبة ، والاستخراج قتل ، والتنقية تدعو إلى كارثة ، والمقايسة غير مرضية. & quot

لأن البنسلين يحتاج إلى الهواء لينمو ، فإن تهوية خليط التخمير في خزانات عميقة يمثل مشكلة. عندما تم استخدام الخمور شديدة الانحدار كوسيط للزراعة ، تسبب فقاعات الهواء المعقم عبر الخليط في حدوث رغوة شديدة. حل سكويب هذه المشكلة عن طريق إدخال الجليسريل مونوريسينولات كعامل مضاد للرغوة. يتطلب التخمير المغمور أيضًا تصميم أنظمة تبريد جديدة للأحواض وتقنية خلط جديدة لتحريك هريس البنسلين بكفاءة.

كان ليلي ناجحًا بشكل خاص في صنع القالب لأنواع جديدة من البنسلين عن طريق تغذية سلائف من بنية مختلفة. بمجرد اكتمال التخمير ، كان الاسترداد صعبًا أيضًا حيث يمكن فقد ثلثي البنسلين الموجود أثناء التنقية بسبب عدم استقراره وحساسيته للحرارة. تم الاستخراج في درجات حرارة منخفضة. أعطت طرق التجفيف بالتجميد تحت التفريغ في النهاية أفضل النتائج في تنقية البنسلين إلى شكل نهائي ثابت ومعقم وقابل للاستخدام.

سرعان ما تمخضت خطوات التخمير والاسترداد والتنقية والتعبئة عن الجهود التعاونية لعلماء ومهندسين كيميائيين يعملون على الإنتاج التجريبي للبنسلين. في الأول من مارس عام 1944 ، افتتحت شركة فايزر أول مصنع تجاري لإنتاج البنسلين على نطاق واسع عن طريق الزراعة المغمورة في بروكلين ، نيويورك.

في غضون ذلك ، أكدت الدراسات السريرية في القطاعين العسكري والمدني الوعد العلاجي للبنسلين. ثبت أن الدواء فعال في علاج مجموعة واسعة من الالتهابات ، بما في ذلك عدوى المكورات العقدية والمكورات العنقودية والمكورات البنية. أسس جيش الولايات المتحدة قيمة البنسلين في علاج التهابات الجروح والجراحة. أظهرت الدراسات السريرية أيضًا فعاليته ضد مرض الزهري ، وبحلول عام 1944 ، كان العلاج الأساسي لهذا المرض في القوات المسلحة لبريطانيا والولايات المتحدة.

البنسلين ، الحرب العالمية الثانية والإنتاج التجاري

أدت القيمة الواضحة بشكل متزايد للبنسلين في المجهود الحربي إلى قيام مجلس الإنتاج الحربي (WPB) في عام 1943 بتحمل مسؤولية زيادة إنتاج الدواء. قام WPB بالتحقيق في أكثر من 175 شركة قبل اختيار 21 للمشاركة في برنامج البنسلين تحت إشراف ألبرت إلدر بالإضافة إلى مختبرات ليدرل ، ميرك ، فايزر وسكويب ، أبوت لابوراتوريز (التي كانت أيضًا من بين المنتجين الرئيسيين للإمدادات السريرية للبنسلين إلى منتصف عام 1943) كانت واحدة من أولى الشركات التي بدأت الإنتاج على نطاق واسع. تلقت هذه الشركات أولوية قصوى على مواد البناء والإمدادات الأخرى اللازمة لتحقيق أهداف الإنتاج. يتحكم WPB في التخلص من كل البنسلين المنتج.

كان أحد الأهداف الرئيسية هو الحصول على إمدادات كافية من الدواء في متناول اليد من أجل غزو D-Day المقترح لأوروبا. حفزت مشاعر حب الوطن في زمن الحرب العمل بشكل كبير على البنسلين في المملكة المتحدة والولايات المتحدة. على سبيل المثال ، كتب ألبرت إلدر للمصنعين في عام 1943: & quot ؛ لقد تم حثك على إقناع كل عامل في نبتتك بأن البنسلين الذي ينتجه اليوم سينقذ حياة شخص ما في غضون أيام قليلة أو يعالج مرض شخص عاجز الآن. ضع شعارات في مصنعك! ضع الإخطارات في مظاريف الدفع! خلق الحماس للوظيفة وصولا إلى أدنى عامل في مصنعك. & quot

مع بدء الدعاية حول هذا الدواء الجديد & quot؛ المعجزة & quot؛ في الوصول إلى الجمهور ، ازداد الطلب على البنسلين. لكن الإمدادات كانت محدودة في البداية ، وأعطيت الأولوية للاستخدام العسكري.

كان للدكتور تشيستر كيفر من بوسطن ، رئيس لجنة العلاج الكيميائي في المجلس القومي للبحوث ، مهمة لا تحسد عليها تتمثل في تقنين إمدادات الدواء للاستخدام المدني. اضطر كيفر إلى قصر استخدام الدواء على الحالات التي فشلت فيها طرق العلاج الأخرى. كان جزء من وظيفته أيضًا هو جمع معلومات سريرية مفصلة حول استخدام الدواء حتى يمكن تطوير فهم أكمل لإمكانياته وقيوده. ليس من المستغرب أن كيفر كان محاصرًا بالنداءات للحصول على البنسلين. ذكر حساب في صحيفة نيويورك هيرالد تريبيون في 17 أكتوبر / تشرين الأول 1943 ما يلي: & quot في كل حالة ، يُطلب من الملتمس ترتيب إرسال ملف كامل عن حالة المريض من قبل الطبيب المسؤول.عندما يتم تلقي ذلك ، يتم اتخاذ القرار على أساس طبي وليس على أساس عاطفي. & quot

لحسن الحظ ، بدأ إنتاج البنسلين في الزيادة بشكل كبير في أوائل عام 1944. قفز إنتاج الدواء في الولايات المتحدة من 21 مليار وحدة في عام 1943 ، إلى 1،663 مليار وحدة في عام 1944 ، إلى أكثر من 6.8 تريليون وحدة في عام 1945 ، وتغيرت تقنيات التصنيع في الحجم والتعقيد من قوارير سعة لتر واحد مع أقل من 1٪ عائد إلى خزانات سعة 10،000 جالون بمعدل 80-90٪. تمكنت الحكومة الأمريكية في النهاية من إزالة جميع القيود المفروضة على توفره ، واعتبارًا من 15 مارس 1945 ، تم توزيع البنسلين من خلال القنوات المعتادة وأصبح متاحًا للمستهلك في صيدلية الزاوية الخاصة به.

بحلول عام 1949 ، كان الإنتاج السنوي للبنسلين في الولايات المتحدة 133229 مليار وحدة ، وانخفض السعر من عشرين دولارًا لكل 100000 وحدة في عام 1943 إلى أقل من عشرة سنتات. انتقلت معظم الشركات البريطانية إلى التخمير العميق للدبابات لإنتاج البنسلين ، الرائد في الولايات المتحدة ، بعد نهاية الحرب لتلبية الاحتياجات المدنية. في المملكة المتحدة ، تم طرح البنسلين لأول مرة للبيع لعامة الناس ، كدواء وصفة طبية فقط ، في 1 يونيو 1946.

في بريطانيا ، واصل تشين وأبراهام العمل على بنية جزيء البنسلين ، بمساعدة عمل التصوير البلوري بالأشعة السينية لدوروثي هودجكين ، أيضًا في أكسفورد. السمة الفريدة للهيكل ، الذي تم إنشاؤه أخيرًا في عام 1945 ، هي حلقة بيتا لاكتام عالية الشدة المكونة من أربعة أعضاء ، والتي تم دمجها في حلقة ثيازوليدين. في نفس العام مُنح ألكسندر فليمنج ، هوارد فلوري ، وإرنست تشين جائزة نوبل لأبحاثهم عن البنسلين.

كانت الجهود التعاونية للكيميائيين الأمريكيين ، والمهندسين الكيميائيين ، وعلماء الأحياء الدقيقة ، وعلماء الفطريات ، والوكالات الحكومية ، ومصنعي المواد الكيميائية والصيدلانية ، مساوية للتحدي الذي طرحه هوارد فلوري ونورمان هيتلي في عام 1941. كما لاحظ فلوري في عام 1949 ، فإن التكريم الكبير لا يمكن تُدفع للمؤسسة والطاقة اللتين تعاملت بهما شركات التصنيع الأمريكية مع إنتاج الدواء على نطاق واسع. لولا جهودهم لما كان هناك ما يكفي من البنسلين من قبل D-Day في نورماندي في عام 1944 لعلاج جميع الإصابات الخطيرة ، البريطانية والأمريكية.


كيف يعمل البنسلين؟

البنسلينات هي مجموعة من الأدوية المضادة للبكتيريا التي تهاجم مجموعة واسعة من البكتيريا. كانت الأدوية الأولى من هذا النوع التي يستخدمها الأطباء. لقد أدى اكتشاف البنسلينات وتصنيعها إلى تغيير وجه الطب ، حيث أنقذت هذه الأدوية ملايين الأرواح.

بنسيليوم الفطريات هي مصدر البنسلين ، والتي يمكن للناس تناولها عن طريق الفم أو عن طريق الحقن.

يستخدم الناس في جميع أنحاء العالم الآن البنسلين على نطاق واسع لعلاج الالتهابات والأمراض.

  • كانت البنسلينات هي أول مضاد حيوي يستخدمه الأطباء.
  • هناك العديد من المضادات الحيوية في فئة البنسلين.
  • يدين الخبراء ألكسندر فليمنج باكتشاف البنسلينات.
  • يعمل البنسلين عن طريق التدخل في جدران خلايا البكتيريا.
  • يعاني أقل من 1 في المائة من الأشخاص من حساسية خطيرة للبنسلين.

تعمل الأدوية في فئة البنسلين عن طريق تفجير جدران الخلايا البكتيرية بشكل غير مباشر. يفعلون ذلك من خلال العمل مباشرة على الببتيدوغليكان ، التي تلعب دورًا هيكليًا أساسيًا في الخلايا البكتيرية.

تخلق الببتيدوغليكان بنية شبيهة بالشبكة حول غشاء البلازما للخلايا البكتيرية ، مما يزيد من قوة جدران الخلايا ويمنع السوائل والجزيئات الخارجية من دخول الخلية.

عندما تتكاثر البكتيريا ، تنفتح ثقوب صغيرة في جدرانها الخلوية بينما تنقسم الخلايا. ثم تملأ الببتيدوغليكان المنتج حديثًا هذه الثقوب لإعادة بناء الجدران.

يمنع البنسلين الدعامات البروتينية التي تربط الببتيدوغليكان معًا. هذا يمنع البكتيريا من سد الثقوب في جدرانها الخلوية.

نظرًا لأن تركيز الماء في السائل المحيط أعلى من تركيزه داخل البكتيريا ، فإن الماء يندفع عبر الثقوب إلى الخلية وتنفجر البكتيريا.

ينسب الناس بشكل عام اكتشاف البنسلينات إلى ألكسندر فليمنغ. تقول القصة أنه عاد إلى مختبره ذات يوم في سبتمبر 1928 ليجد طبق بتري يحتوي المكورات العنقودية البكتيريا مع غطاءها لم يعد في مكانه.

أصبح الطبق ملوثًا بقالب أخضر مزرق يسمى البنسليوم نوتاتوم. وأشار فليمنج إلى وجود حلقة واضحة تحيط بالعفن حيث لم تتمكن البكتيريا من النمو.

من خلال اكتشاف هذا القالب والتعرف على استخدامه ، قام Fleming بتحريك العجلات لإنشاء واحد من أكثر الأدوية فائدة في التاريخ الطبي.

في مارس 1942 ، أصبحت آن ميلر أول مدنية تتلقى علاجًا ناجحًا بالبنسلين. لقد تجنبت بصعوبة الموت بعد الإصابة الشديدة بعد الإجهاض.

على الرغم من أن Fleming اكتشف تقنيًا أول مضاد حيوي ، كان على العلماء القيام بالكثير من العمل قبل أن يصبح البنسلين متاحًا للاستخدام العام.

قام العلماء بمختبر متفوق وفهم أعمق للكيمياء من Fleming بمعظم العمل. أجرى هوارد فلوري ونورمان هيتلي وإرنست تشاين أول دراسات معمقة ومركزة على العقار.

في خطاب قبول جائزة نوبل لفليمينغ ، حذر من أن الإفراط في استخدام البنسلين قد يؤدي في يوم من الأيام إلى مقاومة البكتيريا. لقد أصبح هذا منذ ذلك الحين مشكلة.

على عكس الرأي السائد ، ليس الشخص هو الذي يطور مقاومة للبنسلين ولكن البكتيريا نفسها.

كانت البكتيريا موجودة منذ مليارات السنين. خلال هذا الوقت ، تحملوا بيئات قاسية ، ونتيجة لذلك ، أصبحوا قابلين للتكيف بشكل كبير. كما أنها تتجدد بسرعة كبيرة ، مما يجعل التغييرات الجينية السريعة نسبيًا ممكنة عبر مجموعة سكانية.

هناك ثلاث طرق شائعة يمكن للبكتيريا من خلالها تطوير مناعة ضد البنسلين:


التطورات من البنسلين

على الرغم من أن البنسلين نفسه له نطاق ضيق من النشاط ، فإن كل مضاد حيوي تم اكتشافه أو تطويره بعد البنسلين يدين بوجوده له. لا يقتصر الأمر على أن فئة بينام الفرعية من المضادات الحيوية بيتا لاكتام تنبع مباشرة من هذا "الدواء المعجزة" الأول فحسب ، بل أدى اكتشاف البنسلين أيضًا إلى إشعال رغبة العلماء في إيجاد و / أو تطوير مضادات حيوية أخرى أيضًا (أولها كان الستربتومايسين الذي شفي بفعالية من مرض السل [13]). تتكون فئة بنام الفرعية ، وهي المجموعة الأكثر استخدامًا من المضادات الحيوية [14] ، من البنسلين ومشتقاته - وكلها تنتهي بـ "cillin" وتمتلك بنية حلقة بيتا لاكتام مركزية. يمكن تقسيم الأقلام إلى معسكرين: المضادات الحيوية طويلة المدى والمضادات الحيوية ضيقة الطيف. تشمل أقلام الطيف الممتدة أموكسيسيلين ، أمبيسيلين ، وميزلوسيلين ، من بين أمور أخرى ، وكما يوحي اسمها ، تعمل هذه المضادات الحيوية ضد مجموعة واسعة جدًا من البكتيريا. [15] أثبتت بعض أقلام الطيف الممتدة (تسمى البنسلين المضاد للخلايا) أنها مفيدة ضد الخلايا البكتيرية سالبة الجرام ، بما في ذلك البيبريسيلين ، والكاربينيسيلين ، والتيكارسيلين.

من ناحية أخرى ، تعمل المضادات الحيوية ضيقة الطيف على مجموعة أصغر وأكثر تحديدًا من البكتيريا. يمكن تقسيم الأدوية ضيقة الطيف إلى أدوية حساسة لـ B- Lactamase (على سبيل المثال - بنزيل بنسلين ، أزيدوسيللين) وتلك التي تقاوم B- Lactamase. B- Lactamase هو إنزيم بدأت العديد من البكتيريا في إنتاجه كوسيلة لمقاومة المضادات الحيوية B- Lactam. تم تطوير المضادات الحيوية الجديدة ، مجموعة B- Lactamase المقاومة ، لمكافحة مقاومة البكتيريا للبنسلين والأدوية الشبيهة بالبنسلين. المضادات الحيوية التي تقاوم إنزيم B- Lactamase ، وبالتالي يمكن أن تقتل البكتيريا التي لا تستطيع أنواع Penam الأخرى ، بما في ذلك oxicillin و flucloxicillin و methicillin ، ومع ذلك ، بعد عامين فقط من وصول الميثيسيلين إلى السوق ، بدأت سلالات Staphylococcus aureus تظهر علامات المقاومة لـ هو - هي. الآن أصبحت المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) واحدة من أكثر أنواع العدوى التي يُخشى منها في المستشفيات وفي الملاعب الرياضية.


الحساسية المفرطة

غالبًا ما يصبح التوثيق أو الإبلاغ عن الحساسية غير دقيق وقد يفيد العديد من المرضى أنهم يعانون من حساسية تجاه مضاد حيوي بينما قد يكون لديهم في الواقع تأثيرات العدوى مثل الحمى والإسهال. إذا أظهر المريض علامات رد فعل تحسسي حقيقي ، فإن إعادة التعرض للبنسلين أو المضادات الحيوية ذات الصلة يمكن أن يؤدي إلى الحساسية المفرطة التي تهدد الحياة. تشير التقديرات إلى أن ما يصل إلى 60 ٪ من مرضى الحساسية من البنسلين سوف يعانون من حدث تحسسي آخر إذا تم إعطاؤهم الدواء مرة أخرى. ومع ذلك ، تشير البيانات الجديدة إلى أن هذا المعدل أقل من 2٪. قام الباحثون بتحليل البيانات من أكثر من 3 ملايين مريض في قاعدة بيانات أبحاث الممارسة العامة في المملكة المتحدة ، الذين تلقوا وصفة طبية واحدة على الأقل للبنسلين. من بين هذه المجموعة ، عانى 6212 (0.18 ٪) من المرضى من رد فعل شبيه بالحساسية بعد وصفة البنسلين الأولية. على الرغم من أن هؤلاء المرضى كانوا أقل عرضة لتلقي وصفة طبية متكررة للبنسلين 19 مرة عن غيرهم ، إلا أن النسبة المئوية لمرضى الحساسية الذين تلقوا مثل هذه الوصفات كانت مرتفعة (48.5٪). مع الاستخدام المتكرر للبنسلين ، كان الأشخاص المصابون بالحساسية أكثر عرضة بنسبة 11.2 مرة من غيرهم للإصابة بحساسية. على الرغم من هذا الاختلاف النسبي ، تم الإبلاغ عن أن الخطر المطلق لمثل هذه الأحداث في مجموعة حساسية البنسلين كان 1.89 ٪ فقط. لذلك تحتاج إدارة مثل هذا الحدث إلى التركيز على الوعي لمنع إعادة التعرض ، ومعرفة العلامات والأعراض الأولية مثل الأزيز ، والدوخة ، والكلام غير الواضح ، ومعدل النبض السريع أو الضعيف ، وازرق الجلد ، والشفتين وأسرّة الأظافر ، الإسهال والغثيان والقيء جنبًا إلى جنب مع المساعدة الطبية الطارئة والعلاج الدوائي للتعامل مع الوضع ، وخاصة الكورتيكوستيرويدات [3،4].

بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن نكون متيقظين فيما يتعلق باستخدام المنتجات المركبة المختلفة التي تحتوي جميعها على البنسلين. يمكن أن تحدث أخطاء دوائية خطيرة عندما يصف الأطباء هذه الأدوية (غالبًا بالاسم التجاري) ولا يدركون أنها تحتوي على البنسلين.


قصة البنسلين

أحيانًا أتناول المضادات الحيوية كأمر مسلم به. كطبيب ، وصفت آلاف الدورات من المضادات الحيوية طوال مسيرتي المهنية. لقد تلقيت العديد من الدورات التدريبية بنفسي أيضًا ، ومن شبه المؤكد أنها أنقذت حياتي عندما قمت بعمل ثقب في الملحق في منتصف العشرينات من عمري.

المضادات الحيوية هي أقوى أسلحتنا ضد الأمراض وهي عامل مهم في تحسين نوعية الحياة لدينا وزيادة فترات الحياة. ومع ذلك ، فإن الزمن يتغير ، وخطر مقاومة المضادات الحيوية يعلق فوق رؤوسنا الآن. كثيرًا ما يتم عرض العدد المتزايد سريعًا من الالتهابات البكتيرية التي تطور سلالات مقاومة للمضادات الحيوية في الأخبار ، وهناك قلق من أننا نقف على حافة نهاية العالم للمضادات الحيوية. هل سنعود إلى عصر ما قبل المضادات الحيوية ، وإذا كان الأمر كذلك ، فماذا نتوقع؟

الحياة قبل المضادات الحيوية

لطالما كانت العدوى بلاء البشرية طوال تاريخها. قبل ظهور المضادات الحيوية ، كان من الممكن أن يكون أبسط قطع أو جرح مميتًا ، وأي شكل من أشكال الجراحة كان محفوفًا بالمخاطر بالفعل. تموت الأمهات والأطفال عادة من عدوى ما بعد الولادة بعد الولادة ، ومعدلات الوفيات الآن أقل بحوالي 50 مرة مما كانت عليه في عشرينيات القرن الماضي.

في القرن التاسع عشر ، تسبب مرض السل في حوالي 25٪ من جميع الوفيات. أدت التحسينات في تدابير الصرف الصحي والصحة العامة إلى خفض هذا الرقم بشكل كبير بحلول القرن العشرين ، ولكن لم يكن هناك علاج حتى الآن في عصر ما قبل المضادات الحيوية. في الواقع ، كان العلاج الوحيد لمرض السل في ذلك الوقت هو رحلة إلى الريف للحصول على بعض الهواء النقي. حتى الأمراض التي تنتقل عن طريق الاتصال الجنسي ، والتي يمكن علاج معظمها بسهولة اليوم ، كانت قاتلة وغالبًا ما تسبب تشويهًا رهيبًا لمن يعانون منها.

تغير كل هذا في عام 1928 ، مع العمل الرائد للسير ألكسندر فليمنج وعمل السير هوارد فلوري والسير إرنست بوريس تشين ونورمان هيتلي من بعده.

اكتشاف فلمنج

في عام 1928 ، كان عالِم الجراثيم يُدعى ألكسندر فليمنغ يعمل في قسم التلقيح في مستشفى سانت ماري. لقد كان في إجازة صيفية في اسكتلندا وعاد ليجد مقعد مختبر فوضوي به المكورات العنقودية لوحة الثقافة التي كانت ملوثة بالعفن. في البداية ، اعتقد أن هذه كانت مجرد تجربة فاسدة ، ولكن عند الفحص الدقيق ، لاحظ أنه لا توجد بكتيريا تنمو بالقرب من العفن. كان القالب قد خلق دائرة خالية من البكتيريا حول نفسه.

Penicillium spp. تنمو على مجموعة متنوعة من أطباق بتري (صورة مستخدمة بترخيص من Shutterstock)

أجرى فليمنج مزيدًا من الاختبارات واكتشف أن بكتيريا أخرى ماتت عند التعرض للعفن ، حتى أن بعضًا من أخطر أنواع البكتيريا المسببة للأمراض. القالب المعروف باسم البنسليوم نوتاتوم ، يبدو أنه يحتوي على عامل يمنع نمو البكتيريا. كتب لاحقًا عن اكتشافه:

"عندما استيقظت بعد فجر يوم 28 سبتمبر 1928 ، لم أكن أخطط بالتأكيد لإحداث ثورة في كل الطب من خلال اكتشاف أول مضاد حيوي أو قاتل للبكتيريا في العالم. لكني أعتقد أن هذا هو بالضبط ما فعلته ".

واصل فليمنج إجراء العديد من التجارب باستخدام القالب وأطلق على المادة التي ينتجها اسم "البنسلين". لكنه لم ينجح أبدًا في تنقية المادة ، وفي عام 1931 توقف عن دراسته لها.

السير ألكسندر فليمنج في مختبره في مستشفى سانت ماري بلندن

سلسلة وفلوري

لحسن الحظ ، لم تنته القصة عند هذا الحد ، واكتشف باحثان في جامعة أكسفورد ، السير هوارد فلوري والسير إرنست بوريس تشين ، أثناء التخطيط لمشروع بحثي عن مواد قتل البكتيريا الطبيعية ، أوراق فليمنغ قبل 10 سنوات. قرر العالمان معًا التحقيق في الخصائص المضادة للبكتيريا لمادة البنسلين التي اكتشفها فليمنج.

شرعوا في العمل على حل المشاكل الكيميائية للاستخراج والتنقية التي لم يتمكن فليمنج من التغلب عليها ووجدوا طريقة لإنتاج سلسلة من البنسلين الخام المحتوي على مستخلصات سائلة بمساعدة عالم الكيمياء الحيوية الشاب نورمان هيتلي. في صيف عام 1940 ، صمموا تجربة أصيبت فيها مجموعة من 50 فأرًا بالفئران القاتلة العقدية بكتيريا. تلقى نصف الفئران البنسلين ، وترك النصف الآخر لمحاربة العدوى بمفرده. أولئك الذين تم إعطاؤهم البنسلين عاشوا وكانوا بصحة جيدة ، في حين أن جميع أولئك الذين تلقوا البنسلين العقدية مات وحده من العدوى.

وبقدر ما كانت نتائج هذه التجربة واعدة ، فقد كان البنسلين دائمًا ما يفقد فعاليته عند إجراء محاولات للتنقية بدرجة كافية لجعله مناسبًا للاستخدام في البشر. كان أول مريض تم اختباره باستخدام البنسلين هو شرطي في شرطة أكسفورد يبلغ من العمر 48 عامًا في سبتمبر 1940 يُدعى ألبرت ألكساندر. لقد عانى من خدش في وجهه من شجيرة الورد ، وأصيبت بالعدوى. أصبح الإسكندر غارقًا في الإنتان ولم يكن يستجيب لعقاقير السلفا التي كانت شائعة الاستخدام في ذلك الوقت. عند سماعهما عن القضية ، سأل فلوري وتشاين الأطباء الذين يعالجون الإسكندر إذا كان بإمكانهم تجربة البنسلين. بعد خمسة أيام من الحقن ، بدأ الإسكندر في التعافي ، ولكن للأسف نفدت إمدادات البنسلين قبل القضاء على العدوى تمامًا ، وبدون المضاد الحيوي الذي ينقذ حياة الإسكندر تدهورت مرة أخرى وتوفي للأسف.

السلاح السري للحرب العالمية الثانية

أصبح من المعروف الآن أن البنسلين يمكن أن يعالج الالتهابات البكتيرية ، ولكن العقبة الرئيسية كانت في إيجاد طريقة لإنتاج ما يكفي. في هذه المرحلة ، استغرق الأمر أكثر من 2000 لتر من زراعة العفن للحصول على ما يكفي من البنسلين لعلاج حالة واحدة من تعفن الدم في شخص واحد.

في هذا الوقت كانت الحرب العالمية الثانية مستعرة ، وكانت هناك حاجة هائلة للمضادات الحيوية لكل من الجنود والمدنيين. أدرك تشين وفلوري أن البنسلين يمكن أن يكون له تأثير على نتيجة الحرب وبحثا عن حل لمشكلة الإنتاج الضخم. سيسافر فلوري إلى الولايات المتحدة مع هيتلي مع عينات من البنسلين وسيقدم التماسًا لشركات الأدوية الكبيرة لمساعدتهم.

في عام 1943 ، اكتشف عالم الجراثيم يعمل في مختبر في بيوريا ، إلينوي العفن الذهبي ينمو على بطيخ الشمام. كان هذا قالبًا مختلفًا عن بنسيليوم دعا الأسرة البنسليوم أقحوان. تم إجراء سلسلة من التجارب على العفن ، واكتُشف أنه في حالة تعرضه للأشعة السينية ، يتم تكوين سلالة متحولة يمكن أن تنتج بنسلين أكثر 1000 مرة من البنسلين. البنسليوم نوتاتوم.

كانت القطعة الأخيرة من اللغز في مكانها وأصبح الإنتاج الضخم للبنسلين ممكنًا في النهاية. بحلول نهاية عام 1943 ، تم إنتاج مئات الملايين من وحدات البنسلين النقي شهريًا. كان التأثير على الحرب هائلاً. لأول مرة في التاريخ ، لم يكن القاتل الرئيسي في الحرب هو العدوى. بحلول نهاية الحرب ، كان الإنتاج الضخم يحدث في العديد من المختبرات في كل من الولايات المتحدة الأمريكية والمملكة المتحدة ، وأصبح البنسلين متاحًا الآن في جميع أنحاء العالم وكان ينقذ الأرواح في كل مكان.

فني يحضر البنسلين عام 1943

في مقابلة مع صحيفة نيويورك تايمز في عام 1945 ، حذر ألكسندر فليمنج من أن إساءة استخدام البنسلين يمكن أن يؤدي إلى تطور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. كما تنبأ ، ستظهر أول سلالات مقاومة بحلول منتصف الخمسينيات من القرن الماضي. بمرور الوقت ، سيتم إنتاج أنواع جديدة من المضادات الحيوية ، وأصبح عدد متزايد من العدوى قابلاً للعلاج ، ولكن لم يتم اكتشاف مضادات حيوية جديدة منذ الثمانينيات. يبدو من المرجح بشكل متزايد أن المزيد والمزيد منا سيتأثر بالسلالات المقاومة للبكتيريا مع مرور الوقت.

يتعرض الأطباء الآن لضغوط هائلة لعدم الإفراط في وصف المضادات الحيوية وتفاقم الوضع ، والمواقف تتغير. يمكننا جميعًا المساعدة في المعركة ضد المقاومة أيضًا ، من خلال اتباع نصيحة الطبيب وإنهاء دورات المضادات الحيوية الموصوفة لنا وعدم طلب المضادات الحيوية عندما يكون لدينا نزلة برد أو نزلة برد.

ومع ذلك ، لم نفقد كل الأمل ، والبشرية بارعة وواسعة الحيلة في نفس الوقت. ربما سيتم العثور قريبًا على مضاد حيوي جديد لم يتم اكتشافه بعد. قد تكمن الإجابة في اكتشاف مركبات مختلفة من المضادات الحيوية ، وهناك أبحاث واعدة قيد البحث في المواد المضادة للبكتيريا القائمة على الحشرات وتكنولوجيا النانو.


يستخدم البنسلين لعلاج الإنسان - التاريخ

بعد ما يزيد قليلاً عن 75 عامًا من الاستخدام السريري للبنسلين ، يمكن للعالم أن يرى أن تأثيره كان فوريًا وعميقًا. في عام 1928 ، حدث حدث بالمصادفة في مختبر ألكسندر فليمنج بلندن غير مسار الطب. ومع ذلك ، فإن تنقية البنسلين واستخدامه السريري الأول سيستغرق أكثر من عقد.كان التعاون غير المسبوق بين الولايات المتحدة وبريطانيا لإنتاج البنسلين ناجحًا بشكل لا يصدق بحلول عام 1943. وقد طغى هذا النجاح على الجهود المبذولة لإنتاج البنسلين خلال الحرب العالمية الثانية في أوروبا ، وخاصة في هولندا. توفر المعلومات حول هذه الجهود ، المتوفرة فقط في السنوات العشر إلى الخمس عشرة الماضية ، رؤى جديدة في قصة أول مضاد حيوي. أنتج الباحثون في هولندا البنسلين باستخدام طرق الإنتاج الخاصة بهم وقاموا بتسويقه في عام 1946 ، مما أدى في النهاية إلى زيادة المعروض من البنسلين وخفض السعر. تُظهر الصدفة غير العادية التي ينطوي عليها اكتشاف البنسلين الصعوبات في العثور على مضادات حيوية جديدة ويجب أن تذكّر المهنيين الصحيين بإدارة هذه الأدوية غير العادية بخبرة.

وفقًا لطبيب الدم وكاتب السيرة البريطانية جوين ماكفارلين ، فإن اكتشاف البنسلين كان "سلسلة من أحداث الصدفة التي لا يمكن تصديقها تقريبًا" (1). بعد ما يزيد قليلاً عن 75 عامًا من الاستخدام السريري ، من الواضح أن التأثير الأولي للبنسلين كان فوريًا وعميقًا. لقد أدى اكتشافه إلى تغيير عملية اكتشاف الدواء تمامًا ، حيث أدى إنتاجه على نطاق واسع إلى تغيير صناعة الأدوية ، كما أدى استخدامه السريري إلى تغيير علاج الأمراض المعدية إلى الأبد. طغى نجاح إنتاج البنسلين في بريطانيا العظمى والولايات المتحدة على صدفة إنتاجه وجهود الدول الأخرى لإنتاجه. توفر المعلومات المتعلقة بإنتاج البنسلين في أوروبا أثناء الحرب العالمية الثانية ، المتوفرة فقط في السنوات العشر إلى الخمس عشرة الماضية ، رؤى جديدة حول قصة البنسلين.

فجر العلاج الكيميائي و "الرصاصة السحرية"

في بداية القرن العشرين ، كان بول إيرليش رائدًا في البحث عن مادة كيميائية من شأنها أن تقتل الكائنات الحية الدقيقة وتترك المضيف دون تغيير - "الرصاصة السحرية". كما صاغ إيرليش مصطلح العلاج الكيميائي: "يجب أن يكون هناك تخليق كيميائي مخطط: انطلاقًا من مادة كيميائية ذات نشاط واضح ، وصنع مشتقات منها ، ثم محاولة كل منها اكتشاف درجة نشاطها وفعاليتها. هذا نسميه العلاج الكيميائي "(2). بعد إجراء اختبارات مكثفة ، وجد عقارًا له نشاط ضد البكتيريا اللولبية الشاحبةالذي يسبب مرض الزهري. أدى إدخال هذا الدواء ، arsphenamine (Salvarsan) ، ومشتقاته الكيميائية neoarsphenamine (Neosalvarsan) في عام 1910 إلى تحول كامل في علاج مرض الزهري ومفهوم العلاج الكيميائي. لسوء الحظ ، على الرغم من عمليات البحث الشاملة ، ظل الوعد بمزيد من الرصاص السحري للعلاج الميكروبي بعيد المنال. لمدة 20 عامًا ، كان سالفارسان ونيوسالفارسان هما العلاج الكيميائي الوحيد للعدوى البكتيرية.

اكتشاف الكسندر فليمنغ

حدث صدفة في أحد معامل لندن عام 1928 غير مسار الطب. عاد ألكسندر فليمنج ، عالم البكتيريا في مستشفى سانت ماري ، من إجازة عندما لاحظ ، أثناء حديثه إلى زميل له ، منطقة حول فطر غازي على صفيحة أجار لا تنمو فيها البكتيريا. بعد عزل القالب والتعرف عليه على أنه ينتمي إلى بنسيليوم جنس ، Fleming حصل على مستخلص من العفن ، تسمية عامله النشط البنسلين. قرر أن البنسلين له تأثير مضاد للجراثيم على المكورات العنقودية ومسببات الأمراض الأخرى إيجابية الجرام.

نشر Fleming النتائج التي توصل إليها في عام 1929 (3). ومع ذلك ، فإن جهوده لتنقية المركب غير المستقر من المستخلص أثبتت أنها تفوق قدراته. لمدة عقد من الزمان ، لم يتم إحراز أي تقدم في عزل البنسلين كمركب علاجي. خلال ذلك الوقت ، أرسل فليمنغ بنسيليوم العفن لأي شخص طلب ذلك على أمل أن يعزل البنسلين للاستخدام السريري. ولكن بحلول أوائل الثلاثينيات من القرن الماضي ، تضاءل الاهتمام بإحياء رؤية بول إرليش لإيجاد الرصاصة السحرية.

اكتشاف أدوية البرونتوسيل والسلفا

بدأت هذه النظرة الكئيبة للعلاج الكيميائي تتغير عندما وجد جيرهارد دوماك ، عالم الأمراض والجراثيم الألماني ، نشاطًا بكتيريولوجيًا في مشتق كيميائي من الأصباغ الزيتية يُدعى sulfamidochrysoïdine (المعروف أيضًا باسم Prontosil). كان لهذا المركب نشاط بكتيريولوجي في الحيوانات ، ولكن الغريب أنه لم يحدث أي نشاط في المختبر. حقق Prontosil نجاحًا محدودًا ولكن أكيدًا عند استخدامه لعلاج المرضى المصابين بعدوى بكتيرية ، بما في ذلك طفل Domagk نفسه. حصلت شركة ألمانية على براءة اختراع للدواء ، وفي النهاية ، فاز Domagk بجائزة نوبل في عام 1939. تم توضيح مفارقة نجاح Prontosil في الجسم الحي ولكن عدم النجاح في المختبر في عام 1935 ، عندما قرر العلماء الفرنسيون أن جزءًا فقط من Prontosil كان نشطًا: sulfanilamide. في الحيوانات ، تم استقلاب برونتوسيل إلى سلفانيلاميد. في غضون عامين ، تم طرح السلفانيلاميد والعديد من أدوية السلفا المشتقة في السوق. أدى نجاح السلفانيلاميد إلى تغيير السخرية حول العلاج الكيميائي للبكتيريا (1).

عزل البنسلين في جامعة أكسفورد

أثار نجاح أدوية السلفا الاهتمام بالعثور على عوامل أخرى. في جامعة أكسفورد ، وجد إرنست تشين مقال فليمينغ لعام 1929 عن البنسلين واقترح على مشرفه ، هوارد فلوري ، أنه يحاول عزل المركب. سلف فلوري ، جورج دراير ، كتب فليمينغ في وقت سابق في ثلاثينيات القرن الماضي لعينة من سلالة بنسيليوم لاختبارها من أجل العاثيات كسبب محتمل للنشاط المضاد للبكتيريا (لم يكن لها أي شيء). ومع ذلك ، تم إنقاذ السلالة في أكسفورد. في عام 1939 ، قام هوارد فلوري بتجميع فريق ، بما في ذلك خبير الفطريات ، نورمان هيتلي ، الذي عمل على زراعة بنسيليوم النيابة. بكميات كبيرة ، وسلسلة ، التي نجحت في تنقية البنسلين من مستخلص من العفن. أشرف فلوري على التجارب على الحيوانات. في 25 مايو 1939 ، حقنت المجموعة 8 فئران بسلالة خبيثة من العقدية ثم حقنت 4 منها بالبنسلين ، وحُقنت الفئران الأربعة الأخرى كعناصر تحكم غير معالجة. في وقت مبكر من صباح اليوم التالي ، ماتت جميع الفئران التي عولجت وكانت جميع الفئران المعالجة لا تزال على قيد الحياة. وصفت سلسلة النتائج بأنها "معجزة". نشر الباحثون النتائج التي توصلوا إليها في مجلة The Lancet في أغسطس 1940 ، حيث وصفوا إنتاج البنسلين وتنقيته واستخدامه التجريبي الذي كان له فاعلية كافية لحماية الحيوانات المصابة به. العقدية المقيحة ، المكورات العنقودية الذهبية ، و كلوستريديوم سيفتيك (4).

بعد أن قام فريق أكسفورد بتنقية كمية كافية من البنسلين ، بدأوا في اختبار فعاليته السريرية. في فبراير 1941 ، كان أول من حصل على البنسلين هو شرطي من أكسفورد كان يعاني من عدوى خطيرة مع وجود خراجات في جميع أنحاء جسده. أدى تناول البنسلين إلى تحسن مذهل في حالته بعد 24 ساعة. نفد الإمداد الضئيل قبل أن يتمكن الشرطي من العلاج بشكل كامل ، وتوفي بعد بضعة أسابيع. تلقى المرضى الآخرون الدواء بنجاح كبير. ثم نشر فريق أكسفورد نتائجهم السريرية (5). لكن في ذلك الوقت ، لم تكن شركات الأدوية في بريطانيا العظمى قادرة على إنتاج البنسلين بكميات كبيرة بسبب التزامات الحرب العالمية الثانية. ثم لجأ فلوري إلى الولايات المتحدة للحصول على المساعدة.

البنسلين ومشاركة الولايات المتحدة

في يونيو 1941 ، سافر فلوري وهيتلي إلى الولايات المتحدة. يهتم بأمن أخذ الثقافة الغالية بنسيليوم في قارورة يمكن سرقتها ، اقترح هيتلي أن يشوهوا معاطفهم بـ بنسيليوم سلالة من أجل السلامة في رحلتهم. وصلوا في نهاية المطاف إلى بيوريا ، إلينوي ، للقاء تشارلز ثوم ، عالم الفطريات الرئيسي في وزارة الزراعة الأمريكية ، وأندرو جاكسون موير ، مدير مختبر الأبحاث الشمالية في القسم. قام Thom بتصحيح تحديد قالب Fleming إلى P. notatum تم تحديده في البداية على أنه P. rubrum (1).

أدرك ثوم أيضًا ندرة ذلك P. notatum سلالة لأن سلالة واحدة فقط في مجموعته المكونة من 1000 بنسيليوم سلالات تنتج البنسلين. السلالة التي استخدمت في النهاية في الإنتاج الضخم كانت سلالة ثالثة ، P. أقحوان، الموجود في شمام متعفن في السوق ، والذي أنتج بنسلين أكثر بستة أضعاف من سلالة فليمنج. عندما لم يكن أحد مكونات الوسائط التي استخدمها هيتلي لزراعة العفن في إنجلترا متاحًا ، أ. اقترح موير استخدام خمور الذرة شديدة الانحدار ، وهي نفايات ناتجة عن تصنيع نشا الذرة والتي كانت متوفرة بكميات كبيرة في وسط غرب الولايات المتحدة. مع سائل الذرة شديد الانحدار ، أنتج الباحثون كميات أكبر من البنسلين في ترشيح القالب مما أنتجه فريق أكسفورد في أي وقت مضى. بقي هيتلي في بيوريا لمدة 6 أشهر للعمل على طرق النمو بنسيليوم سلالات بكميات كبيرة. توجه فلوري شرقاً لإثارة اهتمام حكومة الولايات المتحدة والعديد من شركات الأدوية بإنتاج البنسلين. استحوذت حكومة الولايات المتحدة على جميع إنتاج البنسلين عندما دخلت الولايات المتحدة الحرب العالمية الثانية. طور الباحثون في شركات الأدوية تقنية جديدة لإنتاج كميات هائلة من البنسلين بنسيليوم النيابة.: التخمير العميق للدبابات. قامت هذه العملية بتكييف عملية التخمير التي يتم إجراؤها في أطباق البلع إلى الخزانات العميقة عن طريق دفع الهواء عبر الخزان أثناء تحريكه باستخدام محرض كهربائي لتهوية وتحفيز نمو كميات هائلة من العفن. كان التعاون غير المسبوق بين الولايات المتحدة وبريطانيا لإنتاج البنسلين ناجحًا بشكل لا يصدق. في عام 1941 ، لم يكن لدى الولايات المتحدة مخزون كافٍ من البنسلين لعلاج مريض واحد. في نهاية عام 1942 ، توفرت كمية كافية من البنسلين لعلاج أقل من 100 مريض. بحلول سبتمبر 1943 ، كان المخزون كافياً لتلبية مطالب القوات المسلحة المتحالفة (6).

الوعي العام: أسطورة فليمنغ

في أوائل عام 1942 ، عاد فلوري وهيتلي إلى إنجلترا. بسبب نقص إمدادات البنسلين القادمة من الولايات المتحدة ، كان لا يزال يتعين على مجموعة أكسفورد إنتاج معظم البنسلين الذي اختبروه واستخدموه. في أغسطس 1942 ، حصل فليمنج على بعض الإمدادات من مجموعة أكسفورد وعالج بنجاح مريضًا كان يحتضر بسبب التهاب السحايا بالمكورات العقدية. عندما تعافى المريض ، كان العلاج موضوع مقال رئيسي في صحيفة التايمز في بريطانيا العظمى ، والذي أطلق على أكسفورد كمصدر للبنسلين. ومع ذلك ، لم يتم الاعتراف بفلوري ولا فليمينغ في المقالة ، وسرعان ما تم تصحيح الخطأ من قبل رئيس Fleming ، السير ألمروث رايت. كتب رسالة إلى صحيفة التايمز يشرح فيها عمل فليمنغ واقترح أن فليمنغ يستحق "إكليل من الغار". تحدث فليمنج بسعادة إلى الصحافة. لم يتحدث فلوري مع الصحافة فحسب ، بل منع أي عضو في فريق أكسفورد من إجراء المقابلات ، مما دفع الكثيرين إلى الاعتقاد خطأً أن فليمنغ وحده هو المسؤول عن البنسلين.

السرية في زمن الحرب انجلترا

بذلت الحكومة البريطانية جهودًا كبيرة لمنع وسائل إنتاج البنسلين من الوقوع في أيدي العدو. ومع ذلك ، تسربت أنباء عن البنسلين. كتبت شركة سويسرية (CIBA ، Basal ، سويسرا) إلى فلوري طالبة P. notatum. قلقًا بشأن الرد ، اتصل فلوري بالحكومة البريطانية. حاول الوكلاء تعقب مكان وجود Fleming بنسيليوم تم توزيع الثقافات. كتب فليمنغ: "خلال السنوات العشر الماضية ، أرسلت عددًا كبيرًا جدًا من ثقافات العالم بنسيليوم لجميع أنواع الأماكن ، ولكن بقدر ما أتذكر ، لم يذهب أي شخص إلى ألمانيا "(7). اعتقد فلوري أنه بدون القالب ، لا يمكن لأحد في ألمانيا إنتاج البنسلين على الرغم من أن منشوره قد وفر "مخططًا" لتصنيعه على نطاق صغير. كان فلوري مخطئًا ، وكذلك كان فليمنج.

أرسل فلمنج ثقافة بنسيليوم سلالات إلى "د. H. Schmidt "في ألمانيا في الثلاثينيات. لم يكن شميدت قادرًا على زيادة الضغط ، ولكن على الرغم من أن الألمان لم يكن لديهم سلالة قابلة للحياة ، إلا أن الأوروبيين الآخرين فعلوا ذلك.

الإنتاج خلال الحرب العالمية الثانية

فرنسا

شخص ما في معهد باستير في فرنسا ، كان يعاني من إجهاد فليمينغ. في عام 1942 ، بدأت الجهود في معهد باستير ورون بولينك لإنتاج البنسلين. في النهاية ، اكتشف المسؤولون الألمان ذلك ، وفي أوائل عام 1944 ، طلب الألمان من الفرنسيين P. notatum. تم إعطاؤهم سلالة كاذبة لا تنتج البنسلين. مع محدودية الإمدادات ، أنتج الفرنسيون ما يكفي فقط من البنسلين لعلاج 30 مريضًا قبل نهاية الحرب.

هولندا

كان الوضع في هولندا مختلفًا. كان لدى Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS) بالقرب من أوتريخت أكبر مجموعة فطرية في العالم. وشملت قائمة منشورة لسلالاتهم في عام 1937 P. notatum. تظهر رسالة تم العثور عليها في CBS أنه في فبراير 1942 طلب النازيون من CBS إرسال إجهادهم P. notatum إلى الدكتور شميدت في ألمانيا ، وذكر البنسلين في الرسالة. وقالت شبكة سي بي إس للألمان إنهم لا يعانون من سلالة فليمنج P. notatum. في الواقع ، لقد فعلوا. في الثلاثينيات من القرن الماضي ، أرسل فليمينغ إجهاده إلى جوانا ويسترديك ، مديرة شبكة سي بي إس. لم يستطع Westerdijk رفض الطلب الألماني لسلالة P. notatum ولكنهم أرسلوا لهم الذي لم ينتج البنسلين.

ذهبت جهود إنتاج البنسلين في هولندا تحت الأرض في شركة في Delft ، Nederladsche Gist-en Spiritusfabriek (مصنع الخميرة والروح الهولندية ، NG & ampSF). بعد الاحتلال الألماني في عام 1940 ، لا يزال يُسمح لـ NG & ampSF بالعمل. نظرًا لعدم تعرض دلفت للقصف في الحرب ، لم تتأثر جهود NG & ampSF. في أوائل عام 1943 ، قام المدير التنفيذي لشركة NG & ampSF ، F.G. Waller ، سرا إلى Westerdijk في CBS يطلب أي شيء بنسيليوم السلالات التي تنتج البنسلين. في كانون الثاني (يناير) 1944 ، أرسل Westerdijk جميع برامج CBS بنسيليوم سلالات إلى NG و ampSF.

شكل. Bacinol 2 ، تم تسمية المبنى على شرف موقع الجهود المبذولة في هولندا لإنتاج البنسلين خلال الحرب العالمية الثانية والدواء الذي تنتجه شركة الخميرة الهولندية والروح.

أربعة تقارير في سجلات NG و ampSF مفصلة جهودهم (8). في التقرير الأول ، اختبر علماء NG و ampSF 18 بنسيليوم سلالات من CBS وجدوا سلالة واحدة مع أكبر نشاط مضاد للجراثيم ، والتي تم ترميزها P-6 وتم تحديدها على أنها P. baculatum. ناقش التقرير الثاني كيف قام علماء NG و ampSF بعزل مستخلص من P-6. لقد أعطوا المادة في المستخلص الاسم الرمزي Bacinol بعد الأنواع التي اشتق منها ولإبقاء الألمان غير مدركين لما كانوا يفعلونه (الشكل). كما كتب والر ، "عندما بدأنا البحث لأول مرة ، في عام 1943 ، كان هناك إصدار واحد متاح فقط ، وهو منشور Fleming في عام 1929. وعلى هذا الأساس بدأنا بحثنا" (6). ثم حصل باحثو NG & ampSF على مساعدة من مصدر غير متوقع. في عام 1939 ، تم تعيين Andries Querido في NG & ampSF كمستشار بدوام جزئي. بحلول يناير 1943 ، مع ذلك ، حدت خلفيته اليهودية من زياراته. في زيارته الأخيرة في صيف عام 1944 ، التقى كويريدو بشخص ما في محطة القطار المركزية بأمستردام أعطاه نسخة من أحدث مجلة Schweizerische Medizinische Wochenschrift (المجلة الطبية السويسرية) ، والتي نقلها إلى علماء NG & ampSF. احتوى عدد يونيو 1944 على مقال مخصص بالكامل للبنسلين ، يوضح النتائج التي حققها الحلفاء ، بما في ذلك تفاصيل نمو البنسلين في مستخلص الذرة الحاد ، وزيادة إنتاج البنسلين ، وقياس القوة بواسطة وحدة أكسفورد ، ونتائج الحيوانات. والدراسات البشرية ، والتعرف على البكتيريا المعروفة بأنها حساسة للبنسلين. وصف التقرير الثالث كيف قام علماء NG & ampSF بعزل Bacinol من المستخلص باستخدام المعلومات المقدمة سرا من Querido.

سيكون من الصعب القيام بالإنتاج على نطاق واسع وإخفائه من الألمان ، خاصة مع وجود حارس ألماني في الموقع. ومع ذلك ، استخدم علماء NG و ampSF حيلة واضحة لإبقاء الحرس الألماني ، الذي لا يعرف شيئًا عن علم الأحياء الدقيقة ، في وضع حرج: لقد أبقوه في حالة سكر. "كان لدينا حارس ألماني كانت وظيفته أن يبقينا تحت المراقبة ، لكنه أحب الجن ، لذلك حرصنا على أن يحصل على الكثير. كان ينام معظم فترات بعد الظهر "(6). استخدم علماء NG و ampSF زجاجات الحليب لزراعة كميات كبيرة من بنسيليوم عفن. من يوليو 1944 حتى مارس 1945 ، استمر إنتاج Bacinol ، كما هو مفصل في التقرير الرابع. في نهاية الحرب ، لا يزال فريق NG & ampSF لا يعرف ما إذا كان Bacinol هو بالفعل بنسلين حتى اختبروه ضد بعض البنسلين من إنجلترا ، مما يثبت أنه نفس المركب. بدأت NG & ampSF بتسويق البنسلين الذي أنتجوه في يناير 1946. على الرغم من هدم المبنى الأصلي حيث تم إنتاج Bacinol ، أطلق NG & ampSF على مبنى جديد تكريما لجهودهم في الحرب العالمية الثانية (الشكل).

نجح النازيون في نهاية المطاف في صنع البنسلين بحلول أكتوبر 1944. ومع ذلك ، أدت الغارات الجوية للحلفاء إلى شل الإنتاج الضخم للمخدر (9).

براءات الاختراع

كانت مسألة براءة اختراع للبنسلين مشكلة مثيرة للجدل منذ البداية. يعتقد تشين أن الحصول على براءة اختراع أمر ضروري. رأى فلوري وآخرون براءات الاختراع على أنها غير أخلاقية لمثل هذا الدواء المنقذ للحياة. في الواقع ، تحدى البنسلين المفهوم الأساسي لبراءة الاختراع ، معتبراً أنه منتج طبيعي أنتج بواسطة كائن حي دقيق آخر. كان الرأي السائد في بريطانيا العظمى في ذلك الوقت هو أنه يمكن تسجيل براءة اختراع لعملية ما ، لكن المادة الكيميائية لا يمكن ذلك. قدم كل من شركة Merck (نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية) وأندرو جاكسون موير براءات اختراع بشأن عملية إنتاج البنسلين دون معارضة. في نهاية المطاف ، عند نهاية الحرب ، واجه العلماء البريطانيون رسومًا مقابل اكتشاف تم إجراؤه في إنجلترا. تبين أن إنتاج البنسلين في NG & ampSF كان أكثر من مجرد اهتمام تاريخي. لأن NG & ampSF قد بحثا وطوروا البنسلين الخاص بهم باستخدام ثقافة العفن الخاصة بهم ، P. baculatum، وباستخدام طرق الإنتاج الخاصة بهم ، لم يكونوا متورطين في أي صراع براءات الاختراع ، فقد أدى تسويق البنسلين في النهاية إلى زيادة المعروض من البنسلين وخفض الأسعار.

جائزة نوبل عام 1945

أدت التأثيرات الهائلة للبنسلين إلى منح جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء في عام 1945 إلى فلمنج وتشاين وفلوري. تم عزل البنسلين من الكائنات الحية الدقيقة الأخرى ، مما أدى إلى مصطلح جديد هو المضادات الحيوية. باستخدام تقنيات اكتشاف وإنتاج مماثلة ، اكتشف الباحثون العديد من المضادات الحيوية الأخرى في الأربعينيات والخمسينيات من القرن الماضي: الستربتومايسين ، والكلورامفينيكول ، والإريثروميسين ، والفانكومايسين ، وغيرها.

الاستنتاجات

يمكن تعلم الدروس من الظروف المحيطة باكتشاف البنسلين.يجب أن يشجع الاستحواذ الناجح لحكومة الولايات المتحدة على إنتاج البنسلين والتعاون غير المسبوق بين شركات الأدوية (والدول) بقوة الشراكات العامة / الخاصة أثناء بحثنا عن عقاقير فعالة إضافية مضادة للميكروبات. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من قيمتها الأساسية في الطب الحديث ، فإن المضادات الحيوية هي أيضًا الفئة الوحيدة من الأدوية التي تفقد فعاليتها مع استخدامها على نطاق واسع حيث تطور البكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية. نحن الآن نكافح ضد البكتيريا المقاومة التي تسبب عدوى لا يمكن علاجها فعليًا. إن العدوى مثل تلك التي تحدث بعد الزرع والعمليات الجراحية ، والتي تسببها مسببات الأمراض شديدة المقاومة للمضادات الحيوية ، تهدد كل تقدم في الطب. ومع ذلك ، فإن شركات الأدوية ، وهي بعض الشركات نفسها التي ساعدت في تطوير البنسلين ، تخلت تقريبًا عن الجهود المبذولة لاكتشاف مضادات حيوية جديدة ، ووجدتها لم تعد مجدية اقتصاديًا. قاد خط الأنابيب الجاف للمضادات الحيوية الجديدة جمعية الأمراض المعدية الأمريكية وغيرها إلى الدعوة إلى التزام عالمي لتطوير عوامل جديدة (10). يجب علينا أيضًا إدارة الأدوية المتوفرة حاليًا بخبرة. يجب أن تذكرنا الصدفة الجديرة بالملاحظة التي ينطوي عليها اكتشاف البنسلين بأن المضادات الحيوية الجديدة يصعب العثور عليها ، والأهم من ذلك ، يجب أن تجعلنا يقظين عند استخدام هذه الكنوز الطبية المحدودة.

الدكتور جاينز أستاذ الطب / الأمراض المعدية في كلية الطب بجامعة إيموري وكلية رولينز للصحة العامة. لقد عمل لمدة 20 عامًا في مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها وهو مؤلف حائز على جائزة نظرية الجرثومة: الرواد الطبيون في الأمراض المعدية.


محتويات

يُعرَّف مصطلح "البنسلين" بأنه المنتج الطبيعي لـ بنسيليوم العفن مع نشاط مضاد للميكروبات. [6] صاغها ألكسندر فليمنج في 7 مارس 1929 عندما اكتشف الخاصية المضادة للبكتيريا لـ روبينز البنسليوم. [7] كان الاسم "لتجنب تكرار العبارة المرهقة إلى حد ما" ترشيح مرق العفن "، سيتم استخدام اسم" البنسلين "، كما أوضح فليمينغ في بحثه عام 1929 في المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي. [8] وهكذا يشير الاسم إلى الاسم العلمي للقالب ، كما وصفه فليمنج في محاضرة نوبل التي ألقاه في عام 1945:

لقد سئلت كثيرًا عن سبب اختراع اسم "البنسلين". لقد اتبعت ببساطة الأسطر التقليدية تمامًا وصياغة كلمة توضح أن مادة البنسلين مشتقة من نبات من الجنس بنسيليوم منذ عدة سنوات تم اختراع كلمة "Digitalin" لمادة مشتقة من النبات الديجيتال. [9]

في الاستخدام الحديث ، يستخدم مصطلح البنسلين على نطاق أوسع للإشارة إلى أي مضاد للميكروبات بيتا لاكتام يحتوي على حلقة ثيازوليدين مدمجة في قلب بيتا لاكتام ، وقد يكون أو لا يكون منتجًا طبيعيًا. [10] مثل معظم المنتجات الطبيعية ، يوجد البنسلين في بنسيليوم القوالب كمزيج من المكونات النشطة (الجنتاميسين هو مثال آخر لمنتج طبيعي هو خليط غير واضح المعالم من المكونات النشطة). [6] المكونات النشطة الرئيسية لـ بنسيليوم مدرجة في الجدول التالي: [11] [12]

الاسم الكيميائي تسمية المملكة المتحدة التسمية الأمريكية الفاعلية النسبية
إلى البنسلين G [13]
2-بنتنيل بنسلين البنسلين الأول البنسلين F [14] 70–82%
بنزيل بنسلين البنسلين الثاني البنسلين جي [15] 100%
ص- هيدروكسي بنزيل بنسلين البنسلين الثالث البنسلين X [16] 130–140%
ن- هيبتيلبنسلين البنسلين الرابع البنسلين K [17] 110–120%

المكونات النشطة الثانوية الأخرى من بنسيليوم تشمل البنسلين O ، [18] [19] البنسلين U1 والبنسلين U6. المكونات الأخرى المسماة طبيعية بنسيليوم، مثل البنسلين أ ، وجد لاحقًا أنه ليس له نشاط مضاد حيوي ولا يرتبط كيميائيًا بالبنسلين المضاد الحيوي. [6]

يعتمد التكوين الدقيق للبنسلين المستخرج على نوع بنسيليوم العفن المستخدم وعلى وسائط المغذيات المستخدمة لزراعة العفن. [6] سلالة فلمنج الأصلية من روبينز البنسليوم ينتج بشكل أساسي البنسلين F ، الذي سمي باسم Fleming. لكن البنسلين F غير مستقر ويصعب عزله وينتج بواسطة العفن بكميات صغيرة. [6]

السلالة التجارية الرئيسية أقحوان البنسليوم (سلالة Peoria) تنتج البنسلين G كمكون رئيسي عند استخدام الخمور الحادة للذرة كوسيط استزراع. [6] عند إضافة فينوكسي إيثانول أو حمض فينوكسي أسيتيك إلى وسط المزرعة ، ينتج العفن البنسلين V كبنسلين رئيسي بدلاً من ذلك. [6]

6-Aminopenicillanic acid (6-APA) هو مركب مشتق من البنسلين G. 6-APA يحتوي على نواة بيتا لاكتام للبنسلين G ، ولكن مع تجريد السلاسل الجانبية من 6-APA هو مقدمة مفيدة لتصنيع البنسلينات الأخرى. هناك العديد من البنسلينات شبه الاصطناعية المشتقة من 6-APA وهي مقسمة إلى ثلاث مجموعات: البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية والبنسلينات واسعة الطيف والبنسلينات المضادة للسموم. يشار إلى جميع البنسلينات شبه الاصطناعية بالبنسلينات لأنها مشتقة جميعًا في النهاية من البنسلين ج.

وحدات البنسلين

  • يتم تعريف وحدة واحدة من البنسلين G الصوديوم على أنها 0.600 ميكروغرام. لذلك ، 2 مليون وحدة (2 ميغا وحدة) من البنسلين G هي 1.2 غرام. [20]
  • وحدة واحدة من البنسلين V البوتاسيوم تعرف بـ 0.625 ميكروغرام. لذلك فإن 400000 وحدة من البنسلين V تساوي 250 مجم. [21]

يعد استخدام الوحدات لوصف البنسلين حادثًا تاريخيًا وقد عفا عليه الزمن إلى حد كبير خارج الولايات المتحدة. نظرًا لأن البنسلين الأصلي كان خليطًا غير واضح المعالم من المركبات النشطة (مسحوق أصفر غير متبلور) ، فإن فاعلية كل دفعة من البنسلين تختلف من دفعة إلى أخرى. لذلك كان من المستحيل وصف 1 جرام من البنسلين لأن نشاط 1 جرام من البنسلين من دفعة واحدة سيكون مختلفًا عن النشاط من دفعة أخرى. بعد التصنيع ، يجب توحيد كل دفعة من البنسلين مقابل وحدة معروفة من البنسلين: تم بعد ذلك ملء كل قنينة زجاجية بعدد الوحدات المطلوبة. في الأربعينيات من القرن الماضي ، كانت القنينة المكونة من 5000 وحدة أكسفورد قياسية ، [22] ولكن اعتمادًا على الدُفعة ، يمكن أن تحتوي على أي شيء من 15 مجم إلى 20 مجم من البنسلين. في وقت لاحق ، أصبحت قنينة من 1،000،000 وحدة دولية قياسية ، ويمكن أن تحتوي على 2.5 جرام إلى 3 جرام من البنسلين الطبيعي (خليط من البنسلين الأول والثاني والثالث والرابع والشوائب الطبيعية). مع ظهور مستحضرات البنسلين النقية G (مسحوق بلوري أبيض) ، لا يوجد سبب كاف لوصف البنسلين في وحدات.

تحتوي "وحدة" البنسلين على ثلاثة تعريفات سابقة ، وتم اختيار كل تعريف على أنه مكافئ تقريبًا للتعريف السابق.

  • وحدة أكسفورد أو فلوري (1941). تم تعريف هذا في الأصل على أنه الحد الأدنى من كمية البنسلين المذابة في 50 مل من مستخلص اللحوم والتي من شأنها أن تمنع نمو سلالة معيارية من البنسلين. المكورات العنقودية الذهبية (أكسفورد العنقودية). كان المعيار المرجعي عبارة عن كمية كبيرة من البنسلين غير النقي محفوظًا في أكسفورد. [23] تم تعديل الاختبار لاحقًا بواسطة مجموعة فلوريز إلى "مقايسة كوب" أكثر قابلية للتكرار: في هذا الاختبار ، تم تعريف محلول البنسلين بحيث يحتوي على وحدة واحدة / مل من البنسلين عند وضع 339 ميكرولترًا من المحلول في "كوب" على أنتجت صفيحة من الآجار الصلب منطقة 24 ملم من تثبيط نمو المكورات العنقودية أكسفورد. [24]: 107 [25] [26]
  • المعيار الدولي الأول (1944). تم تخزين دفعة واحدة 8 جرام من البنسلين البلوري النقي G الصوديوم في المعهد الوطني للأبحاث الطبية في ميل هيل في لندن (المعيار الدولي). تم تحديد وحدة واحدة من البنسلين عند 0.6 ميكروغرام من المواصفة القياسية الدولية. كما تم تحديد "معيار عمل" غير نقي وكان متاحًا بكميات أكبر بكثير موزعة حول العالم: وحدة واحدة من معيار العمل كانت 2.7 ميكروغرام (كانت الكمية لكل وحدة أكبر بكثير بسبب الشوائب). في الوقت نفسه ، تم تنقيح اختبار الكوب ، حيث بدلاً من تحديد منطقة قطرها 24 مم ، تم رسم حجم المنطقة بدلاً من ذلك مقابل منحنى مرجعي لتوفير قراءة على الفاعلية. [26] [11] [27]
  • المعيار الدولي الثاني (1953). تم الحصول على دفعة واحدة 30 جرام من البنسلين البلوري النقي G الصوديوم: تم تخزين هذا أيضًا في Mill Hill. تم تعريف وحدة واحدة من البنسلين على أنها 0.5988 ميكروغرام من المعيار الدولي الثاني. [28]

توجد وحدة أقدم للبنسلين الخامس لا تعادل وحدة البنسلين الخامس الحالية. والسبب هو أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية افترضت خطأً أن فاعلية البنسلين V هي نفس قوة الخلد مقابل البنسلين G. في الواقع ، البنسلين V أقل فعالية من البنسلين G ، وتعكس وحدة البنسلين V الحالية هذه الحقيقة.

  • أول وحدة دولية للبنسلين الخامس (1959). تم تعريف وحدة واحدة من البنسلين الخامس على أنها 0.590 ميكروغرام من المعيار المرجعي الموجود في ميل هيل في لندن. [29] هذه الوحدة عفا عليها الزمن الآن.

كما تم وضع معيار مماثل للبنسلين ك. [30]

البنسلين الطبيعي

تم إنتاج البنسلين جي (بنزيل بنسلين) لأول مرة من فطر البنسليوم الموجود في الطبيعة. تم إنشاء سلالة الفطر المستخدمة اليوم لتصنيع البنسلين G بواسطة الهندسة الوراثية لتحسين العائد في عملية التصنيع. لا يتم حاليًا استخدام أي من البنسلينات الطبيعية الأخرى (F ، K ، N ، X ، O ، U1 أو U6).

بنسلين شبه اصطناعي

يتم إنتاج البنسلين V (فينوكسي ميثيل بنسلين) عن طريق إضافة السلائف حمض الفينوكسي أسيتيك إلى الوسط الذي يتم فيه استزراع سلالة معدلة وراثيًا من فطر البنسليوم.

المضادات الحيوية التي تم إنشاؤها من 6-APA

هناك ثلاث مجموعات رئيسية من المضادات الحيوية شبه الاصطناعية الأخرى ذات الصلة بالبنسلين. يتم تصنيعها عن طريق إضافة سلاسل جانبية مختلفة إلى السلائف 6-APA ، المعزولة من البنسلين ج.

المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية

    (عن طريق الفم أو عن طريق الحقن) (عن طريق الفم أو عن طريق الحقن) (عن طريق الفم أو عن طريق الحقن) (الحقن فقط) (عن طريق الفم أو عن طريق الحقن)

تسمى المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية لأنها مقاومة للتحلل بواسطة المكورات العنقودية البنسليناز. لذلك يشار إليها أيضًا على أنها مقاومة للبنسليناز.

المضادات الحيوية واسعة الطيف

تسمى هذه المجموعة من المضادات الحيوية "واسعة الطيف" لأنها فعالة ضد مجموعة واسعة من البكتيريا سالبة الجرام مثل الإشريكية القولونية و السالمونيلا التيفية، الذي لا يصلح البنسلين. ومع ذلك ، أصبحت المقاومة في هذه الكائنات شائعة الآن.

هناك العديد من سلائف الأمبيسلين في الوجود. هذه مركبات غير نشطة يتم تكسيرها في الأمعاء لإطلاق الأمبيسلين. لا يوجد أي من هذه الأدوية المؤيدة للأمبيسيلين قيد الاستخدام الحالي:

    (إستر pivaloyloxymethyl من الأمبيسلين) (إستر الفورمالديهايد من الأمبيسلين) (الأمبيسلين مترافق مع الأسيتون)

Epicillin هو aminopenicillin الذي لم يشهد استخداما سريريا على نطاق واسع من قبل.

المضادات الحيوية المضادة للفطريات

الأنواع سالبة الجرام ، الزائفة الزنجارية ، مقاوم بشكل طبيعي للعديد من فئات المضادات الحيوية. كان هناك العديد من الجهود في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي لتطوير مضادات حيوية فعالة ضد المرض الزائفة محيط. هناك فئتان كيميائيتان داخل المجموعة: كربوكسي بنسلين و ureidopenicillins. تعطى جميعها عن طريق الحقن: لا يمكن إعطاء أي منها عن طريق الفم.

كاربوكسي بنسلين
يوريدوبنسلين

مثبطات بيتا لاكتاماز

قد يشير مصطلح "البنسلين" ، عند استخدامه بمفرده ، إلى أي من مركبين كيميائيين ، البنسلين G أو البنسلين V.

اسم شائع الاسم الكيميائي طريقة
الادارة
البنسلين V فينوكسي ميثيل بنسلين عن طريق الفم
البنسلين جي بنزيل بنسلين في الوريد
حقن عضلي

البنسلين جي

يتلف البنسلين جي بواسطة حمض المعدة ، لذلك لا يمكن تناوله عن طريق الفم ، ولكن يمكن إعطاء جرعات تصل إلى 2.4 جرام (أعلى بكثير من البنسلين الخامس). يتم إعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي. يمكن صياغته كملح غير قابل للذوبان ، وهناك نوعان من الصيغ المستخدمة حاليًا: بروكايين بنسلين وبنزاثين بنزيل بنسلين ، والتي تستخدم فقط في علاج مرض الزهري. عندما يجب الحفاظ على تركيز عالٍ في الدم ، يجب إعطاء البنسلين G على فترات متكررة نسبيًا ، لأنه يتم التخلص منه بسرعة كبيرة من مجرى الدم عن طريق الكلى.

البنسلين G مرخص للاستخدام في علاج تسمم الدم والدبيلة والالتهاب الرئوي والتهاب التامور والتهاب الشغاف والتهاب السحايا الناجم عن سلالات حساسة من المكورات العنقودية والمكورات العقدية. كما أنه مرخص لعلاج الجمرة الخبيثة ، وداء الشعيات ، وأمراض عنق الرحم ، وأمراض الصدر والبطن ، والتهابات المطثيات ، والتسمم الغذائي ، والغرغرينا الغازية (مع التنضير و / أو الجراحة المصاحبة كما هو محدد) ، والكزاز (كعلاج مساعد للجلوبيولين المناعي للكزاز البشري ) ، الدفتيريا (كعلاج مساعد لمضاد السموم وللوقاية من الحالة الحاملة) ، التهاب بطانة القلب الحمرة ، داء الفوسسبيروشيتيس (التهابات شديدة في البلعوم الفموي ، الجهاز التنفسي السفلي ومنطقة الأعضاء التناسلية) ، الليستريا الالتهابات والتهاب السحايا والتهاب الشغاف ، باستوريلا العدوى بما في ذلك تجرثم الدم والتهاب السحايا وحمى عضة الفئران وحمى هافيرهيل وعدوى المكورات البنية المنتشرة والتهاب السحايا بالمكورات السحائية و / أو تسمم الدم الناجم عن الكائنات الحساسة للبنسلين والزهري. [31]

البنسلين V

يمكن تناول البنسلين V عن طريق الفم لأنه مقاوم نسبيًا لحمض المعدة. الجرعات التي تزيد عن 500 مجم ليست فعالة بشكل كامل بسبب سوء الامتصاص. يتم استخدامه لنفس الالتهابات البكتيرية مثل البنسلين جي وهو الشكل الأكثر استخدامًا من البنسلين. [32] ومع ذلك ، لا يتم استخدامه لأمراض ، مثل التهاب الشغاف ، حيث يلزم ارتفاع مستويات البنسلين في الدم.

الحساسية البكتيرية

نظرًا لأن مقاومة البنسلين أصبحت شائعة جدًا الآن ، فإن المضادات الحيوية الأخرى هي الآن الخيار المفضل للعلاج. على سبيل المثال ، اعتاد البنسلين أن يكون خط العلاج الأول للعدوى النيسرية البنية و النيسرية السحائيةلكن يوصى به لفترة أطول لعلاج هذه الالتهابات.

البكتيريا حساس (S) متوسط ​​(I) مقاومة (R)
المكورات العنقودية الذهبية ≤0.12 ميكروغرام / مل - ≥0.25 ميكروغرام / مل
العقدية الرئوية التهاب السحايا ≤0.06 ميكروغرام / مل - ≥ 0.12 ميكروغرام / مل
العقدية الرئوية (ليس التهاب السحايا) ≤2 ميكروغرام / مل ≥8 ميكروغرام / مل
العقدية مجموعة Viridans 0.12 ميكروجرام / مل 0.25 - 2 ميكروجرام / مل 4 ميكروجرام / مل
الليسترية المستوحدة ≤2 ميكروغرام / مل - -
عصيات الجمرة الخبيثة ≤0.12 ميكروغرام / مل - ≥0.25 ميكروغرام / مل

تشمل التفاعلات الدوائية الضارة الشائعة (≥ 1 ٪ من الأشخاص) المرتبطة باستخدام البنسلين الإسهال وفرط الحساسية والغثيان والطفح الجلدي والسمية العصبية والشرى والعدوى (بما في ذلك داء المبيضات). تشمل الآثار الجانبية النادرة (0.1-1٪ من الأشخاص) الحمى والقيء والحمامي والتهاب الجلد والوذمة الوعائية والنوبات (خاصة عند المصابين بالصرع) والتهاب القولون الغشائي الكاذب. [33] يمكن أن يسبب البنسلين أيضًا داء المصل أو رد فعل يشبه داء المصل لدى بعض الأفراد. داء المصل هو تفاعل فرط الحساسية من النوع الثالث يحدث بعد أسبوع إلى ثلاثة أسابيع من التعرض لأدوية بما في ذلك البنسلين. إنها ليست حساسية حقيقية للأدوية ، لأن الحساسية هي تفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول ، ولكن التعرض المتكرر للعامل المسيء يمكن أن يؤدي إلى تفاعل تأقي. [34] [35] تحدث الحساسية لدى 1-10٪ من الأشخاص ، وتظهر كطفح جلدي بعد التعرض. سيحدث التأق بوساطة IgE في حوالي 0.01 ٪ من المرضى. [36] [33]

الألم والالتهاب في موقع الحقن شائعان أيضًا بالنسبة للبنزاثين بنزيل بنسلين الذي يتم تناوله عن طريق الحقن ، وبنزيل بنسلين ، وبدرجة أقل ، بروكايين بنزيل بنسلين. تُعرف الحالة باسم التهاب الجلد الحي أو متلازمة نيكولاو. [37] [38]

يستخدم مصطلح "بنام" لوصف الهيكل الأساسي المشترك لعضو من البنسلين. يحتوي هذا اللب على الصيغة الجزيئية R-C9ح11ن2ا4S حيث R هي السلسلة الجانبية المتغيرة التي تميز البنسلين عن بعضها البعض. لب بنام كتلة مولارية تبلغ 243 جم / مول ، مع وجود بنسلين أكبر يحتوي على كتلة مولية قريبة من 450 - على سبيل المثال ، يحتوي كلوكساسيللين على كتلة مولارية تبلغ 436 جم / مول. 6-APA (سي8ح12ن2ا3S) تشكل البنية الأساسية للبنسلين. يتكون من ثنائي الببتيد مغلق يتكون من تكثيف L-cystein و D-valine. ينتج عن هذا تكوين حلقات β-lactam و thiazolidinic. [39]

السمة الهيكلية الرئيسية للبنسلين هي حلقة-lactam المكونة من أربعة أعضاء ، وهذا الجزء الهيكلي ضروري لنشاط البنسلين المضاد للبكتيريا. يتم دمج حلقة β-lactam نفسها في حلقة ثيازوليدين من خمسة أعضاء. يتسبب اندماج هاتين الحلقتين في أن تكون حلقة β-lactam أكثر تفاعلًا من-lactam أحادية الحلقة لأن الحلقتين المندمجتين تشوهان رابطة β-lactam amide وبالتالي تزيل استقرار الرنين الموجود عادة في هذه الروابط الكيميائية. [40] سلسلة جانبية أسيل متصلة بحلقة β-lactam. [41]

تم إنتاج مجموعة متنوعة من المضادات الحيوية β-lactam بعد التعديل الكيميائي من بنية 6-APA أثناء التخليق ، وتحديدًا عن طريق إجراء بدائل كيميائية في سلسلة جانب الأسيل. على سبيل المثال ، أول بنسلين تم تغييره كيميائيًا ، ميثيسيلين ، كان له بدائل بمجموعات الميثوكسي في الموضعين 2 'و 6' من حلقة البنزين 6-APA من البنسلين G. [39] هذا الاختلاف يجعل الميثيسيلين مقاومًا لنشاط بيتا لاكتاماز ، إنزيم تكون بواسطته العديد من البكتيريا غير حساسة بشكل طبيعي للبنسلين. [42]

دخول البكتيريا

يمكن للبنسلين أن يدخل الخلية البكتيرية بسهولة في حالة الأنواع إيجابية الجرام. وذلك لأن البكتيريا موجبة الجرام ليس لها غشاء خلوي خارجي وهي ببساطة محاطة بجدار خلوي سميك. [43] جزيئات البنسلين صغيرة بما يكفي لتمريرها عبر فراغات البروتينات السكرية في جدار الخلية. لهذا السبب فإن البكتيريا موجبة الجرام معرضة بشدة للبنسلين (كما ظهر لأول مرة من خلال اكتشاف البنسلين في عام 1928 [44]). [45]

يدخل البنسلين أو أي جزيء آخر في البكتيريا سالبة الجرام بطريقة مختلفة. تحتوي البكتيريا على جدران خلوية أرق ولكن السطح الخارجي مغطى بغشاء خلوي إضافي يسمى الغشاء الخارجي. الغشاء الخارجي عبارة عن طبقة دهنية (سلسلة عديدات السكاريد الدهنية) تمنع مرور الجزيئات القابلة للذوبان في الماء (المحبة للماء) مثل البنسلين.وبالتالي فهو بمثابة خط الدفاع الأول ضد أي مادة سامة ، وهذا هو سبب المقاومة النسبية للمضادات الحيوية مقارنة بالأنواع موجبة الجرام [46] ولكن لا يزال بإمكان البنسلين دخول الأنواع سالبة الجرام عن طريق الانتشار من خلال قنوات مائية تسمى بورين (خارجي). بروتينات الغشاء) ، والتي تنتشر بين الجزيئات الدهنية ويمكن أن تنقل العناصر الغذائية والمضادات الحيوية إلى البكتيريا. [47] بورينات كبيرة بما يكفي للسماح بانتشار معظم البنسلينات ، ولكن معدل الانتشار من خلالها يتحدد بالحجم المحدد لجزيئات الدواء. على سبيل المثال ، البنسلين G كبير الحجم ويدخل من خلال البورينات ببطء بينما ينتشر الأمبيسلين الأصغر والأموكسيسيلين بشكل أسرع. [48] ​​على النقيض من ذلك ، لا يمكن لفانكومايسين كبير أن يمر عبر بورينات وبالتالي فهو غير فعال للبكتيريا سالبة الجرام. [49] يختلف حجم وعدد البورينات باختلاف البكتيريا. نتيجة للعاملين - حجم البنسلين والبورين - يمكن أن تكون البكتيريا سالبة الجرام غير حساسة أو لديها درجات متفاوتة من القابلية للبنسلين المحدد. [50]

آلية العمل

يتم تشغيل التركيب الكيميائي للبنسلين بآلية موجهة دقيقة للغاية تعتمد على الأس الهيدروجيني ، وتتأثر بالتجمع المكاني الفريد للمكونات الجزيئية ، والتي يمكن تنشيطها عن طريق البروتون. يمكن أن ينتقل عبر سوائل الجسم ، ويستهدف ويعطل الإنزيمات المسؤولة عن تخليق جدار الخلية في البكتيريا موجبة الجرام ، وفي الوقت نفسه تجنب الأهداف المحيطة غير المستهدفة. يمكن للبنسلين أن يحمي نفسه من التحلل المائي العفوي في الجسم في شكله الأنيوني مع تخزين إمكاناته كعامل أسيل قوي ، يتم تنشيطه فقط عند الاقتراب من إنزيم الترانسبيبتيداز المستهدف والبروتونات في المركز النشط. يعمل هذا البروتونات المستهدفة على تحييد جزء حمض الكربوكسيل ، الذي يضعف رابطة β-lactam N-C (= O) ، مما يؤدي إلى تنشيط ذاتي. المتطلبات الهيكلية المحددة تعادل بناء مصيدة فئران مثالية للقبض على الفريسة المستهدفة. [52]

يقتل البنسلين البكتيريا عن طريق تثبيط اكتمال تخليق الببتيدوغليكان ، المكون الهيكلي لجدار الخلية البكتيرية. إنه يثبط على وجه التحديد نشاط الإنزيمات اللازمة للربط المتبادل للببتيدوغليكان أثناء الخطوة الأخيرة في التخليق الحيوي لجدار الخلية. يقوم بذلك عن طريق الارتباط ببروتينات ربط البنسلين بحلقة β-lactam ، وهي بنية موجودة في جزيئات البنسلين. [53] [54] يتسبب هذا في ضعف جدار الخلية بسبب قلة الروابط المتقاطعة ويعني تدفق الماء بشكل لا يمكن السيطرة عليه إلى الخلية لأنه لا يمكنه الحفاظ على التدرج الاسموزي الصحيح. هذا يؤدي إلى تحلل الخلايا والموت.

تعيد البكتيريا تشكيل جدران خلايا الببتيدوغليكان باستمرار ، وتقوم في نفس الوقت ببناء وتفكيك أجزاء من جدار الخلية أثناء نموها وانقسامها. خلال المراحل الأخيرة من التخليق الحيوي للببتيدوغليكان ، يوريدين ثنائي الفوسفات-ن- يتشكل خماسي الببتيد حمض الأسيتيل الموراميك (UDP-MurNAc) حيث يكون كلا من الأحماض الأمينية الرابعة والخامسة د-الانيل-د-الانين. يتم نقل D- ألانين (محفزًا) بواسطة إنزيم DD-transpeptidase (بروتينات ربط البنسلين من هذا النوع). [48] ​​تعتمد السلامة الهيكلية لجدار الخلية البكتيرية على الارتباط المتقاطع لـ UDP-MurNAc و ن- أسيتيل جلوكوزامين. [55] يعمل البنسلين ومضادات حيوية أخرى من بيتا لاكتام كنظير لـ د-الانين-د-الانين (ثنائي الببتيد) في UDP-MurNAc بسبب أوجه التشابه التوافقية. يقوم DD-transpeptidase بعد ذلك بربط حلقة-lactam المكونة من أربعة أعضاء من البنسلين بدلاً من UDP-MurNAc. [48] ​​نتيجة لذلك ، يتم تعطيل DD-transpeptidase ، وتشكيل روابط متقاطعة بين UDP-MurNAc و ن- يتم حظر جلوكوزامين الأسيتيل بحيث يتطور عدم التوازن بين إنتاج جدار الخلية وتدهوره ، مما يؤدي إلى موت الخلية بسرعة. [56]

تستمر الإنزيمات التي تتحلل بالماء في الروابط المتقاطعة الببتيدوغليكان في العمل ، حتى في حين أن تلك التي تشكل مثل هذه الروابط المتقاطعة لا تفعل ذلك. يؤدي هذا إلى إضعاف جدار الخلية للبكتيريا ، ويصبح الضغط التناضحي غير معوض على نحو متزايد - مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية (انحلال الخلايا). بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تراكم سلائف الببتيدوغليكان إلى تنشيط هيدروليسات جدار الخلية البكتيرية و autolysins ، والتي تزيد من هضم الببتيدوغليكان في جدار الخلية. يزيد صغر حجم البنسلين من قوتها ، من خلال السماح لها باختراق عمق جدار الخلية بالكامل. هذا على النقيض من المضادات الحيوية غليكوببتيد فانكومايسين وتيكوبلانين ، وكلاهما أكبر بكثير من البنسلين. [57]

تسمى البكتيريا موجبة الجرام بالبروتوبلاست عندما تفقد جدرانها الخلوية. لا تفقد البكتيريا سالبة الجرام جدرانها الخلوية تمامًا وتسمى بالبلاستيدات الكروية بعد العلاج بالبنسلين. [51]

يُظهر البنسلين تأثيرًا تآزريًا مع الأمينوغليكوزيدات ، نظرًا لأن تثبيط تخليق الببتيدوغليكان يسمح للأمينوغليكوزيدات باختراق جدار الخلية البكتيرية بسهولة أكبر ، مما يسمح بتعطيل تخليق البروتين البكتيري داخل الخلية. ينتج عن هذا انخفاض في MBC للكائنات الحساسة. [58]

البنسلينات ، مثل غيرها β-المضادات الحيوية اللاكتام ، لا تمنع فقط انقسام البكتيريا ، بما في ذلك البكتيريا الزرقاء ، ولكن أيضًا تمنع تقسيم السيانيل ، والعضيات الضوئية للنباتات الزرق ، وتقسيم البلاستيدات الخضراء في الطحالب. في المقابل ، ليس لها أي تأثير على بلاستيدات النباتات الوعائية عالية التطور. هذا يدعم نظرية التعايش الداخلي لتطور الانقسام البلاستيد في النباتات الأرضية. [59]

تنتج بعض البكتيريا إنزيمات تعمل على تكسير حلقة بيتا لاكتام ، والتي تسمى β-lactamases ، والتي تجعل البكتيريا مقاومة للبنسلين. لذلك ، يتم تعديل بعض البنسلينات أو إعطاؤها مع أدوية أخرى لاستخدامها ضد البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية أو في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة. إن استخدام حمض الكلافولانيك أو تازوباكتام ومثبطات بيتا لاكتاماز جنبًا إلى جنب مع البنسلين يعطي نشاطًا للبنسلين ضد البكتيريا المنتجة للبيتا لاكتاماز. ترتبط مثبطات بيتا لاكتاماز بشكل لا رجعة فيه بـ β-lactamase وتمنعه ​​من تحطيم حلقات بيتا لاكتام على جزيء المضاد الحيوي. بدلاً من ذلك ، فلوكلوكساسيللين هو بنسلين معدل له نشاط ضد البكتيريا المنتجة للبيتا لاكتاماز بسبب سلسلة أسيل الجانبية التي تحمي حلقة بيتا لاكتام من بيتا لاكتاماز. [36]

الدوائية

يحتوي البنسلين على ارتباط منخفض بالبروتين في البلازما. يعتمد التوافر البيولوجي للبنسلين على النوع: البنسلين G له توافر بيولوجي منخفض ، أقل من 30٪ ، بينما البنسلين V لديه أعلى توافر حيوي ، بين 60 و 70٪.

يتمتع البنسلين بنصف عمر قصير ويتم إفرازه عن طريق الكلى. [60] وهذا يعني أنه يجب تناوله أربع مرات على الأقل يوميًا للحفاظ على مستويات كافية من البنسلين في الدم. لذلك ، فإن الكتيبات المبكرة حول استخدام البنسلين أوصت بحقن البنسلين بشكل متكرر كل ثلاث ساعات ، وقد تم وصف جرعات البنسلين بأنها مماثلة لمحاولة ملء الحمام بالسدادة. [6] لم يعد هذا مطلوبًا نظرًا لأن الجرعات الكبيرة من البنسلين رخيصة الثمن ومتاحة بسهولة ، ومع ذلك ، توصي بعض السلطات باستخدام حقن البنسلين المستمر لهذا السبب. [61]

عندما اكتشف ألكسندر فليمنج البنسلين الخام في عام 1928 ، كانت إحدى الملاحظات المهمة التي قام بها هي أن العديد من البكتيريا لم تتأثر بالبنسلين. [44] أدرك إرنست تشين وإدوارد أبراهام هذه الظاهرة أثناء محاولتهما تحديد البنسلين بالضبط. في عام 1940 ، اكتشفوا أن البكتيريا غير الحساسة مثل الإشريكية القولونية أنتجت إنزيمات معينة يمكنها تكسير جزيئات البنسلين ، مما يجعلها مقاومة للمضادات الحيوية. أطلقوا على إنزيم البنسليناز. [62] يُصنف البنسليناز الآن كعضو في إنزيمات تسمى بيتا لاكتامازات. تتواجد إنزيمات بيتا لاكتامازات بشكل طبيعي في العديد من البكتيريا الأخرى ، وتنتجها العديد من البكتيريا عند التعرض المستمر للمضادات الحيوية. في معظم البكتيريا ، يمكن أن تكون المقاومة من خلال ثلاث آليات مختلفة: تقليل النفاذية في البكتيريا تقليل تقارب الارتباط للبروتينات الرابطة للبنسلين (PBPs) أو تدمير المضاد الحيوي من خلال التعبير عن β-lactamase. [63] باستخدام أي من هذه ، تطور البكتيريا عادة مقاومة للمضادات الحيوية المختلفة ، وهي ظاهرة تسمى مقاومة الأدوية المتعددة.

يمكن أن تكون العملية الفعلية لآلية المقاومة معقدة للغاية. في حالة انخفاض النفاذية في البكتيريا ، تختلف الآليات بين البكتيريا موجبة الجرام والبكتيريا سالبة الجرام. في البكتيريا موجبة الجرام ، يكون انسداد البنسلين بسبب التغيرات في جدار الخلية. على سبيل المثال ، مقاومة الفانكومايسين في بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية بسبب تخليق الببتيدوغليكان الإضافي الذي يجعل جدار الخلية أكثر سمكًا مما يمنع دخول البنسلين الفعال. [٤٥] ترجع المقاومة في البكتيريا سالبة الجرام إلى التغيرات الطفرية في بنية وعدد البورنات. [50] في البكتيريا مثل الزائفة الزنجارية، هناك عدد أقل من porins بينما في البكتيريا مثل المعوية محيط، الإشريكية القولونية و الكلبسيلة الرئوية، هناك بورينات معدلة مثل بورينز غير محددة (مثل مجموعات OmpC و OmpF) التي لا يمكنها نقل البنسلين. [64]

المقاومة بسبب تعديلات PBP متنوعة للغاية. تم العثور على حالة شائعة في العقدية الرئوية حيث توجد طفرة في جين PBP ، وقد قللت PBPs المتحولة من تقارب الارتباط للبنسلين. [65] هناك ستة PBPs متحولة في الرئوية الرئوية، منها PBP1a و PBP2b و PBP2x وأحيانًا PBP2a مسؤولة عن تقليل تقارب الربط. [66] بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية يمكن أن ينشط جينًا مخفيًا ينتج PBP مختلفًا ، PBD2 ، والذي يحتوي على ألفة ارتباط منخفضة للبنسلينات. [67] هناك سلالة مختلفة من بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية يسمى مقاومة الميثيسيلين بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية (MRSA) وهي مقاومة ليس فقط للبنسلين وغيره من β-lactam ، ولكن أيضًا لمعظم المضادات الحيوية. تطورت السلالة البكتيرية بعد إدخال الميثيسيلين في عام 1959. [42] في MRSA ، الطفرات في الجينات (ميك system) لـ PBP ينتج بروتينًا متغيرًا يسمى PBP2a (يُطلق عليه أيضًا PBP2 ') ، [68] بينما يصنع أربعة PBPs عادية. يحتوي PBP2a على ألفة ربط ضعيفة للبنسلين ويفتقر أيضًا إلى نشاط glycosyltransferase المطلوب لتخليق الببتيدوغليكان الكامل (الذي يتم تنفيذه بواسطة PBPs الأربعة العادية). [66] في هيليكوباكتر سينادي، هناك طفرات متعددة في جينات مختلفة تصنع متغيرات PBP. [69]

التدمير الأنزيمي بواسطة β-lactamases هو أهم آلية لمقاومة البنسلين ، [70] ويوصف بأنه "أكبر تهديد لاستخدام [البنسلين]". [71] كانت أول آلية تم اكتشافها لمقاومة البنسلين. خلال التجارب التي أجريت عندما أجريت اختبارات التنقية والنشاط البيولوجي للبنسلين في عام 1940 ، وجد ذلك بكتريا قولونية كان غير حساس. [72] تم اكتشاف السبب على أنه إنتاج إنزيم البنسليناز (ومن ثم ، فإن أول إنزيم بيتا لاكتاماز معروف) في بكتريا قولونية أن البنسلين المتحلل بسهولة. [62] هناك أكثر من 2000 نوع من بيتا لاكتامازات ولكل منها تسلسل فريد من الأحماض الأمينية ، وبالتالي نشاط إنزيمي. [71] كل منهم قادر على تحلل حلقات بيتا-لاكتام بالماء لكن مواقعهم المستهدفة بالضبط مختلفة. [73] يتم إفرازها على سطح البكتيريا بكميات كبيرة في البكتيريا موجبة الجرام ولكن أقل من ذلك في الأنواع سالبة الجرام. لذلك ، في العدوى البكتيرية المختلطة ، يمكن للبكتيريا موجبة الجرام حماية الخلايا سالبة الجرام الحساسة للبنسلين. [48]

هناك آليات غير عادية في P. الزنجارية، حيث يمكن أن تكون هناك مقاومة بوساطة الأغشية الحيوية وتشكيل خلايا مثابرة تتحمل العديد من الأدوية. [74]

اكتشاف

بدءًا من أواخر القرن التاسع عشر ، كانت هناك تقارير عن الخصائص المضادة للبكتيريا لـ بنسيليوم العفن ، لكن العلماء لم يتمكنوا من تمييز العملية التي تسببت في التأثير. [75] كان الطبيب الاسكتلندي ألكسندر فليمنج في مستشفى سانت ماري في لندن (الآن جزء من إمبريال كوليدج) أول من أظهر أن روبينز البنسليوم لها خصائص مضادة للجراثيم. [76] في 3 سبتمبر 1928 لاحظ أن التلوث الفطري لمزرعة بكتيرية (المكورات العنقودية الذهبية) يبدو أنه يقتل البكتيريا. أكد هذه الملاحظة بتجربة جديدة في 28 سبتمبر 1928. [77] نشر تجربته في عام 1929 ، ودعا المادة المضادة للبكتيريا (الخلاصة الفطرية) البنسلين. [44]

حدد C. J. La Touche الفطر على أنه بنيسيليوم روبوم (أعاد تصنيفها لاحقًا تشارلز ثوم كـ P. notatum و P. أقحوان، ولكن تم تصحيحه لاحقًا باسم P. روبنز). [78] أعرب فليمينغ عن تفاؤل مبدئي بأن البنسلين سيكون مطهرًا مفيدًا ، بسبب فعاليته العالية والسمية الأقل مقارنة بالمطهرات الأخرى في اليوم ، وأشار إلى قيمته المختبرية في عزل البنسلين. العصوية النزلية (ينادى الآن المستدمية النزلية). [79] [80]

لم يقنع فليمنغ أحداً بأن اكتشافه مهم. [79] كان هذا إلى حد كبير بسبب صعوبة عزل البنسلين لدرجة أن تطويره كدواء بدا مستحيلًا. يُعتقد أنه لو كان فليمنج أكثر نجاحًا في جعل العلماء الآخرين مهتمين بعمله ، فربما تم تطوير البنسلين قبل سنوات. [79]

تم التعرف على أهمية عمله من خلال وضع معلم كيميائي تاريخي دولي في متحف ألكسندر فليمنج في لندن في 19 نوفمبر 1999. [81]

تطبيق طبي

في عام 1930 ، نجح سيسيل جورج باين ، اختصاصي علم الأمراض في المستوصف الملكي في شيفيلد ، في علاج الرمد الوليدي ، وهو عدوى بالمكورات البنية عند الرضع ، بالبنسلين (مستخلص فطري) في 25 نوفمبر 1930. [82] [83] [84]

في عام 1940 ، العالم الأسترالي هوارد فلوري (لاحقًا بارون فلوري) وفريق من الباحثين (إرنست تشاين ، وإدوارد أبراهام ، وآرثر دنكان جاردنر ، ونورمان هيتلي ، ومارجريت جينينغز ، وجان أور-إوينج ، وآرثر جوردون ساندرز) في مدرسة السير ويليام دن. علم الأمراض ، جامعة أكسفورد أحرزت تقدمًا في صنع البنسلين المركز من مرق الاستنبات الفطري الذي أظهر كليهما في المختبر و في الجسم الحي عمل مبيد للجراثيم. [85] [86] في عام 1941 ، عالجوا الشرطي ألبرت ألكساندر بإصابة شديدة في الوجه تحسنت حالته ، ولكن بعد ذلك نفدت إمدادات البنسلين وتوفي. بعد ذلك ، تم علاج العديد من المرضى الآخرين بنجاح. [87] في ديسمبر 1942 ، كان الناجون من حريق Cocoanut Grove في بوسطن أول مرضى الحروق الذين عولجوا بنجاح بالبنسلين. [88]

كان أول استخدام ناجح للبنسلين النقي عندما عالج فليمينغ هاري لامبرت من عدوى مميتة في الجهاز العصبي (التهاب السحايا بالمكورات العقدية) في عام 1942. بحلول ذلك الوقت ، كان فريق أكسفورد قادرًا على إنتاج كمية صغيرة فقط. أعطى فلوري عن طيب خاطر العينة الوحيدة المتاحة إلى Fleming. أظهر لامبرت تحسنًا من اليوم التالي للعلاج ، وتم شفاؤه تمامًا في غضون أسبوع. [89] [90] نشر فلمنج تجربته السريرية في المشرط في عام 1943. [5] بعد الاختراق الطبي ، أنشأ مجلس وزراء الحرب البريطاني لجنة البنسلين في 5 أبريل 1943 التي أدت إلى مشاريع للإنتاج بالجملة. [91] [92]

الإنتاج بكثافة الإنتاج بكميات ضخمة

عندما تم إنشاء التطبيق الطبي ، وجد فريق أكسفورد أنه من المستحيل إنتاج كميات قابلة للاستخدام في مختبرهم. [87] بعد الإخفاق في إقناع الحكومة البريطانية ، سافر فلوري وهيتلي إلى الولايات المتحدة في يونيو 1941 مع عينات من قوالبهم من أجل إثارة اهتمام حكومة الولايات المتحدة بالإنتاج على نطاق واسع. [93] اقتربوا من مختبر البحوث الإقليمي الشمالي التابع لوزارة الزراعة الأمريكية (NRRL ، الآن المركز الوطني لبحوث الاستخدام الزراعي) في بيوريا ، إلينوي ، حيث تم إنشاء مرافق التخمير على نطاق واسع. [94] تبع ذلك على الفور ثقافة جماعية للقالب والبحث عن قوالب أفضل. [93]

في 14 مارس 1942 ، تم علاج أول مريض من الإنتان العقدي باستخدام البنسلين الأمريكي الصنع الذي أنتجته شركة Merck & amp Co. [96] بحلول يونيو 1942 ، كان البنسلين الأمريكي متوفرًا فقط لعلاج عشرة مرضى. [97] في يوليو 1943 ، وضع مجلس الإنتاج الحربي خطة للتوزيع الشامل لمخزون البنسلين على قوات الحلفاء التي تقاتل في أوروبا. [98] سمحت نتائج أبحاث التخمير على خمور الذرة شديدة الانحدار في NRRL للولايات المتحدة بإنتاج 2.3 مليون جرعة في الوقت المناسب لغزو نورماندي في ربيع عام 1944. بعد بحث عالمي في عام 1943 ، شمام متعفن في بيوريا ، وجد أن سوق إلينوي يحتوي على أفضل سلالة من العفن للإنتاج باستخدام عملية نقع الذرة السائلة. [99] اقترح عالم شركة فايزر جاسبر إتش كين استخدام طريقة تخمير بخزان عميق لإنتاج كميات كبيرة من البنسلين الصيدلاني. [100] [24]: 109 نتج الإنتاج على نطاق واسع عن تطوير مصنع تخمير بخزان عميق بواسطة المهندسة الكيميائية مارغريت هاتشينسون روسو. [101] كنتيجة مباشرة للحرب ومجلس الإنتاج الحربي ، بحلول يونيو 1945 ، تم إنتاج أكثر من 646 مليار وحدة سنويًا. [98]

قدم G.Rettew مساهمة كبيرة في المجهود الحربي الأمريكي من خلال تقنياته لإنتاج كميات تجارية من البنسلين ، حيث جمع بين معرفته عن تفرخ الفطر مع وظيفة Sharples Cream Separator. [102] بحلول عام 1943 ، كان معمل ريتيو ينتج معظم البنسلين في العالم. خلال الحرب العالمية الثانية ، أحدث البنسلين فرقًا كبيرًا في عدد الوفيات وبتر الأطراف الناجمة عن الجروح المصابة بين قوات الحلفاء ، حيث أنقذ ما يقدر بنحو 12٪ -15٪ من الأرواح. [103] كان التوافر محدودًا للغاية ، ومع ذلك ، بسبب صعوبة تصنيع كميات كبيرة من البنسلين والتصفية الكلوية السريعة للدواء ، مما استلزم جرعات متكررة. براءة اختراع طرق الإنتاج الضخم للبنسلين من قبل أندرو جاكسون موير في عام 1945. [104] [105] [106] لم يكن فلوري قد حصل على براءة اختراع للبنسلين ، بعد أن نصحه السير هنري ديل بأن القيام بذلك سيكون غير أخلاقي. [87]

يتم إفراز البنسلين بشكل فعال ، ويتم إخراج حوالي 80٪ من جرعة البنسلين من الجسم في غضون ثلاث إلى أربع ساعات من الإعطاء.في الواقع ، خلال حقبة البنسلين المبكرة ، كان الدواء نادرًا جدًا وذو قيمة عالية لدرجة أنه أصبح من الشائع جمع البول من المرضى المعالجين ، بحيث يمكن عزل البنسلين الموجود في البول وإعادة استخدامه. [107] لم يكن هذا حلاً مرضيًا ، لذلك بحث الباحثون عن طريقة لإبطاء إفراز البنسلين. كانوا يأملون في العثور على جزيء يمكن أن ينافس البنسلين لناقل الحمض العضوي المسؤول عن الإخراج ، بحيث يفرز الناقل بشكل تفضيلي الجزيء المنافس ويحتفظ بالبنسلين. ثبت أن عامل حمض اليوريك البروبينسيد مناسب. عندما يتم إعطاء البروبينسيد والبنسلين معًا ، فإن البروبينسيد يثبط بشكل تنافسي إفراز البنسلين ، مما يزيد من تركيز البنسلين ويطيل من نشاطه. في النهاية ، أدى ظهور تقنيات الإنتاج الضخم والبنسلين شبه الاصطناعي إلى حل مشكلات التوريد ، لذلك انخفض استخدام البروبينسيد. [107] لا يزال البروبينسيد مفيدًا لبعض أنواع العدوى التي تتطلب تركيزات عالية من البنسلين بشكل خاص. [108]

بعد الحرب العالمية الثانية ، كانت أستراليا أول دولة تتيح العقار للاستخدام المدني. في الولايات المتحدة ، تم توفير البنسلين لعامة الناس في 15 مارس 1945. [109]

شارك فليمينغ وفلوري وتشاين في جائزة نوبل عام 1945 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لتطوير البنسلين.

تحديد الهيكل والتوليف الكلي

اقترح إدوارد أبراهام التركيب الكيميائي للبنسلين لأول مرة في عام 1942 [85] وتم تأكيده لاحقًا في عام 1945 باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية بواسطة دوروثي كروفوت هودجكين ، الذي كان يعمل أيضًا في أكسفورد. [110] في وقت لاحق في عام 1964 حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء لهذا الغرض وغيره من قرارات الهيكل.

أكمل الكيميائي جون سي شيهان في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أول تخليق كيميائي للبنسلين في عام 1957. [111] [112] [113] بدأ شيهان دراساته في تخليق البنسلين في عام 1948 ، وخلال هذه التحقيقات طورت دراسات جديدة. طرق لتخليق الببتيدات ، وكذلك مجموعات الحماية الجديدة - المجموعات التي تخفي تفاعل مجموعات وظيفية معينة. [113] [114] على الرغم من أن التخليق الأولي الذي طوره شيهان لم يكن مناسبًا للإنتاج الضخم للبنسلين ، كان أحد المركبات الوسيطة في تخليق شيهان هو حمض 6-أمينوبنسيلانيك (6-APA) ، وهو نواة البنسلين. [115] [116] [113] [117]

تم اكتشاف 6-APA من قبل الباحثين في مختبرات Beecham للأبحاث (لاحقًا مجموعة Beecham) في Surrey في عام 1957 (نُشر في عام 1959). [118] أتاح ربط مجموعات مختلفة بـ 6-APA "نواة" البنسلين إنتاج أشكال جديدة من البنسلين تكون أكثر تنوعًا وأفضل نشاطًا. [119]

تطورات من البنسلين

أدى النطاق الضيق للأمراض القابلة للعلاج أو "طيف النشاط" للبنسلين ، إلى جانب النشاط الضعيف للفينوكسي ميثيل بنسلين النشط عن طريق الفم ، إلى البحث عن مشتقات البنسلين التي يمكن أن تعالج نطاقًا أوسع من العدوى. سمح عزل 6-APA ، نواة البنسلين ، بتحضير البنسلين شبه الاصطناعي ، مع تحسينات مختلفة على البنزيل بنسلين (التوافر البيولوجي ، الطيف ، الاستقرار ، التحمل).

كان أول تطور رئيسي هو الأمبيسلين في عام 1961. وقد قدم طيفًا أوسع من النشاط مقارنة بأي من البنسلينات الأصلية. أسفر مزيد من التطوير عن البنسلينات المقاومة للبيتا لاكتاماز ، بما في ذلك فلوكلوكساسيللين وديكلوكساسيللين وميثيسيلين. كانت هذه العناصر مهمة لنشاطها ضد الأنواع البكتيرية المنتجة للبيتا لاكتاماز ، ولكنها كانت غير فعالة ضد مقاومة الميثيسيلين. المكورات العنقودية الذهبية (MRSA) التي ظهرت لاحقًا. [120]

تطور آخر لخط البنسلين الحقيقي هو البنسلين المضاد للخلايا ، مثل الكاربينيسيلين ، والتيكارسيلين ، والبيبراسيلين ، وهو مفيد لنشاطهم ضد البكتيريا سالبة الجرام. ومع ذلك ، فإن فائدة حلقة β-lactam هي أن المضادات الحيوية ذات الصلة ، بما في ذلك mecillinams ، والكاربابينيمات ، والأهم من ذلك ، السيفالوسبورين ، لا تزال تحتفظ بها في وسط بنيتها. [121]

البنسلين هو مستقلب ثانوي لأنواع معينة من بنسيليوم وينتج عندما يعوق الإجهاد نمو الفطر. لا يتم إنتاجه أثناء النمو النشط. الإنتاج محدود أيضًا بسبب التغذية المرتدة في مسار تخليق البنسلين. [ بحاجة لمصدر ]

المنتج الثانوي ، l -lysine ، يثبط إنتاج homocitrate ، لذلك يجب تجنب وجود ليسين خارجي في إنتاج البنسلين.

ال بنسيليوم تتم زراعة الخلايا باستخدام تقنية تسمى زراعة الدُفعات الغذائية ، حيث تخضع الخلايا باستمرار للإجهاد ، وهو أمر ضروري لتحريض إنتاج البنسلين. مصادر الكربون المتاحة مهمة أيضًا: الجلوكوز يثبط إنتاج البنسلين ، في حين أن اللاكتوز لا يفعل ذلك. يجب أيضًا التحكم بعناية في الرقم الهيدروجيني ومستويات النيتروجين والليسين والفوسفات والأكسجين. [ بحاجة لمصدر ]

تم تطبيق طريقة التكنولوجيا الحيوية للتطور الموجه لإنتاج عدد كبير من الطفرات بنسيليوم سلالات. تتضمن هذه التقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) المعرض للخطأ ، وخلط الحمض النووي ، والحكة ، و PCR المتداخل.

يتم تحضير البنسلينات شبه المصنعة لتبدأ من نواة البنسلين 6-APA.

التخليق الحيوي

بشكل عام ، هناك ثلاث خطوات رئيسية ومهمة للتخليق الحيوي للبنسلين جي (بنزيل بنسلين).

  • الخطوة الأولى هي تكثيف ثلاثة أحماض أمينية -إلحمض ألفا أمينوديبيك ، إل-سيستين ، إل-valine في ثلاثي الببتيد. [122] [123] [124] قبل التكثيف في ثلاثي الببتيد ، الحمض الأميني إل-valine يجب أن يخضع epimerization ليصبح د-فالين. [125] [126] يسمى ثلاثي الببتيد المكثف δ- (إل-α- أمينواديبيل) -إل-سيستين-د- فالين (ACV). يتم تحفيز كل من تفاعل التكثيف و epimerization بواسطة الإنزيم δ- (إل-α- أمينواديبيل) -إل-سيستين-د-valine synthetase (ACVS) ، مركب ببتيد غير صبغي أو NRPS.
  • الخطوة الثانية في التخليق الحيوي للبنسلين G هي التحويل التأكسدي لـ ACV الخطي إلى isopenicillin N ثنائي الحلقات الوسيط بواسطة isopenicillin N synthase (IPNS) ، والذي يتم ترميزه بواسطة الجين ثنائي الفينيل متعدد الكلور. [122] [123] Isopenicillin N هو وسيط ضعيف جدًا ، لأنه لا يُظهر نشاطًا قويًا للمضادات الحيوية. [125]
  • وتتمثل الخطوة الأخيرة في إعادة الترانساميد بواسطة isopenicillin N N-acyltransferase ، حيث تتم إزالة السلسلة الجانبية α-aminoadipyl من isopenicillin N واستبدالها بسلسلة جانبية من فينيل أسيتيل. رد الفعل هذا مشفر من قبل الجين بندي، وهو أمر فريد من نوعه في عملية الحصول على البنسلين. [122]
  1. ^ Walling AD (15 سبتمبر 2006). "نصائح من مجلات أخرى - استخدام المضادات الحيوية أثناء الحمل والرضاعة". طبيب أسرة أمريكي. 74 (6): 1035. تم الاسترجاع 25 سبتمبر ، 2015.
  2. ^ أب
  3. Kardos N ، Demain AL (نوفمبر 2011). "البنسلين: الدواء ذو ​​التأثير الأكبر على النتائج العلاجية". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية. 92 (4): 677-87. دوى: 10.1007 / s00253-011-3587-6. PMID21964640. S2CID39223087.
  4. ^ أب
  5. Gonzalez-Estrada A ، Radojicic C (مايو 2015). "حساسية البنسلين: دليل عملي للأطباء". مجلة كليفلاند كلينك للطب. 82 (5): 295 - 300. دوى: 10.3949 / ccjm.82a.14111. بميد 25973877. S2CID6717270.
  6. ^
  7. لالشانداما ك (2020). "إعادة تقييم مخاط وعفن فليمنغ". رؤية العلوم. 20 (1): 29-42. دوى: 10.33493 / scivis.20.01.03.
  8. ^ أب
  9. فليمينغ ، ألكساندر (1943). "التهاب السحايا بالمكورات العقدية يعالج بالبنسلين". المشرط. 242 (6267): 434-438. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8.
  10. ^ أبجدهFزح
  11. روبنسون FA (1947). "كيمياء البنسلين". المحلل. 72 (856): 274-6. بيب كود: 1947Ana. 72. 274 ر. دوى: 10.1039 / an9477200274. بميد20259048.
  12. ^
  13. Diggins FW (1999). "التاريخ الحقيقي لاكتشاف البنسلين مع دحض المعلومات الخاطئة في الأدب". المجلة البريطانية للعلوم الطبية الحيوية. 56 (2): 83-93. بميد10695047.
  14. ^
  15. فليمينغ ، ألكساندر (1929). "على التأثير المضاد للبكتيريا لمزارع البنسليوم ، مع إشارة خاصة لاستخدامها في عزل بكتيريا الأنفلونزا". المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي. 10 (3): 226-236. PMC2041430. PMID2048009. أعيد طبعه كـ
  16. فليمنج أ (1979). "على التأثير المضاد للبكتيريا لمزارع البنسليوم ، مع إشارة خاصة لاستخدامها في عزل بكتيريا الأنفلونزا". المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي. 60 (1): 3-13. PMC2041430.
  17. ^
  18. فليمينغ أ (1945). "محاضرة نوبل". www.nobelprize.org . تم الاسترجاع 19 يوليو 2020.
  19. ^
  20. باتريك جي إل (2017). الكيمياء الطبية (الطبعة السادسة). أكسفورد ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص. 425. ISBN 978-0198749691.
  21. ^ أب
  22. "توصيات المؤتمر الدولي للبنسلين". علم. 101 (2611). 1945-01-12. ص 42 - 43. دوى: 10.1126 / العلوم .101.2611.42.
  23. ^
  24. لجنة البحوث الطبية ، O.S.R.D ، واشنطن ، ومجلس البحوث الطبية ، لندن (1945). "كيمياء البنسلين". علم. 102 (2660): 627-9. بيب كود: 1945Sci. 102. 627 م. دوى: 10.1126 / العلوم .102.2660.627.70. بميد17788243. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (رابط)
  25. ^
  26. هاري إيجل (1946). "النشاط النسبي للبنسلينات F و G و K و X ضد اللولبيات والمكورات العقدية في المختبر". J باكتيريول. 52 (1): 81-88. دوى: 10.1128 / JB.52.1.81-88.1946. PMC518141. بميد16561156.
  27. ^
  28. "البنسلين F". بوبكيم. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب. تم الاسترجاع 2020/12/26.
  29. ^
  30. "البنسلين جي". بوبكيم. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب. تم الاسترجاع 2020/12/26.
  31. ^
  32. "البنسلين X". بوبكيم. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب. تم الاسترجاع 2020/12/26.
  33. ^
  34. "البنسلين ك". بوبكيم. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب. تم الاسترجاع 2020/12/26.
  35. ^
  36. "البنسلين O". بوبكيم. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب. تم الاسترجاع 2020/12/26.
  37. ^
  38. Fishman LS ، Hewitt WL (سبتمبر 1970). "البنسلين الطبيعي". عيادات أمريكا الشمالية الطبية. 54 (5): 1081-99. دوى: 10.1016 / S0025-7125 (16) 32579-2. PMID4248661.
  39. ^
  40. جينوس للادوية (2020-11-30). "بنزيل بنسلين الصوديوم 1200 ملغ مسحوق للحقن". خلاصة وافية للأدوية الإلكترونية. داتافارم المحدودة. تم الاسترجاع 2020/12/28.
  41. ^
  42. Sandoz GmbH. "البنسلين- VK" (PDF). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. تم الاسترجاع 2020/12/28.
  43. ^
  44. "البنسلين 5000 وحدة أكسفورد". المتحف الوطني للتاريخ الأمريكي. مركز بيرينغ ، واشنطن ، دي سي. تم الاسترجاع 2020/12/28.
  45. ^
  46. روبنسون جي إل (1947). "البنسلين في الممارسة العامة". Postgrad ميد J. 23 (256): 86-92. دوى: 10.1136 / pgmj.23.256.86. PMC2529492. بميد20284177.
  47. ^ أب
  48. غرينوود د (2008). الأدوية المضادة للميكروبات: تاريخ انتصار طبي في القرن العشرين. أكسفورد ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص. 107. ISBN 978-0-19-953484-5.
  49. ^
  50. أبراهام إب ، سلسلة إي ، فليتشر سم ، جاردنر إيه دي ، هيتلي إن جي ، جينينغز إم إيه ، فلوري إتش دبليو (1941). "مزيد من الملاحظات على البنسلين". لانسيت. 238 (6155): 177-189. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (رابط)
  51. ^ أب
  52. فوستر جي دبليو ، وودروف إتش بي (1943). "الجوانب الميكروبيولوجية للبنسلين. I. طرق الفحص". J باكتيريول. 46 (2): 187-202. دوى: 10.1128 / JB.46.2.187-202.1943. PMC373803. بميد16560688.
  53. ^
  54. هارتلي بي (1945). "المعيار العالمي ووحدة البنسلين". علم. 101 (2634): 637-8. بيب كود: 1945Sci. 101/637 هـ. دوى: 10.1126 / العلوم .101.2634.637. بميد17844083.
  55. ^
  56. همفري جي إتش ، موسيت إم في ، بيري دبليو إل (1953). "المعيار الدولي الثاني للبنسلين". نشرة منظمة الصحة العالمية. 9 (1): 15-28. PMC2542105. بميد 13082387.
  57. ^
  58. همفري كيه إتش ، لايتبراون جي دبليو ، موسيت إم في (1959). "المعيار الدولي للفينوكسي ميثيل بنسلين". جهاز الصحة العالمية الثور. 20: 1221–7. PMC2537888. بميد 14405369. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (رابط)
  59. ^
  60. همفري جي إتش ، لايتبراون جي دبليو (1954). "المستحضر المرجعي الدولي للبنسلين ك."جهاز الصحة العالمية الثور. 10 (6): 895 - 899. PMC2542178. بميد13199652.
  61. ^
  62. "البنسلين جي حقن البوتاسيوم ، جامعة جنوب المحيط الهادئ" (PDF). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. يوليو 2016. تم الاسترجاع 2020/12/28.
  63. ^
  64. باندي ، نيلانجانا كاسيلا ، ماركو (2020) ، "Beta Lactam Antibiotics" ، StatPearlsجزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing ، PMID31424895 ، استرجاعها 2021-01-05
  65. ^ أب
  66. روسي س ، أد. (2006). دليل الأدوية الأسترالي. أديلايد: دليل الأدوية الأسترالي. ردمك 978-0-9757919-2-9.
  67. ^
  68. Bhattacharya S (يناير 2010). "الحقائق حول حساسية البنسلين: مراجعة". مجلة التكنولوجيا الصيدلانية المتقدمة والبحوث أمبير. 1 (1): 11-7. PMC3255391. بميد22247826.
  69. ^
  70. Blumenthal KG ، Peter JG ، Trubiano JA ، Phillips EJ (يناير 2019). "حساسية من المضادات الحيوية". لانسيت. 393 (10167): 183–198. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9. PMC6563335. بميد 30558872.
  71. ^ أب
  72. Hitchings A ، Lonsdale D ، Burrage D ، Baker E (2015). أفضل 100 دواء: علم الأدوية السريري والوصفات العملية. ص.174 - 181. ردمك 978-0-7020-5516-4.
  73. ^
  74. كيم كيه كيه ، تشاي دي إس (2015). "متلازمة نيكولاو: مراجعة الأدبيات". المجلة العالمية للأمراض الجلدية. 4 (2): 103. دوى: 10.5314 / wjd.v4.i2.103.
  75. ^
  76. سابوتو الخامس ، بروني جي (1998). "[متلازمة نيكولاو التي تسببها مستحضرات البنسلين: مراجعة الأدبيات بحثًا عن عوامل الخطر المحتملة]". La Pediatria Medica e Chirurgica. 20 (2): 105 - 23. PMID9706633.
  77. ^ أب
  78. فرنانديز ، روبن أمادور ، بولا برودينسيو ، كريستينا (2013). "β-Lactams: التركيب الكيميائي وطريقة العمل وآليات المقاومة". مراجعات في علم الأحياء الدقيقة الطبية. 24 (1): 7-17. دوى: 10.1097 / MRM.0b013e3283587727. hdl: 10400.22 / 7041.
  79. ^ نيكولاو (1996) ، ص. 43.
  80. ^
  81. فيشر ، جد ف.مباشري ، شهريار (2009). "ثلاثة عقود من إنزيم أسيل بيتا لاكتاماز من الفئة أ". البروتين الحالي وعلم الببتيد. 10 (5): 401-407. دوى: 10.2174 / 138920309789351967. PMC6902449. بميد 19538154.
  82. ^ أب
  83. موريل ، إميلي أ.بلكين ، دانيال م. (2010). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين: عامل ممرض منتشر يسلط الضوء على الحاجة إلى تطوير مضادات الميكروبات الجديدة". مجلة ييل للبيولوجيا والطب. 83 (4): 223-233. PMC3002151. PMID21165342.
  84. ^
  85. سيلهافي ، توماس ج.كان ، دانيال ووكر ، سوزان (2010). "غلاف الخلية البكتيرية". وجهات نظر كولد سبرينج هاربور في علم الأحياء. 2 (5): a000414. دوى: 10.1101 / cshperspect.a000414. PMC2857177. بميد20452953.
  86. ^ أبج
  87. فليمينغ أ (1929). "على التأثير المضاد للبكتيريا لثقافات البنسليوم ، مع إشارة خاصة لاستخدامها في عزل ب. المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي. 10 (3): 226-236. PMC2048009. أعيد طبعه كـ
  88. فليمنج أ (1980). "كلاسيكيات في الأمراض المعدية". مراجعات للأمراض المعدية. 2 (1): 129-39. دوى: 10.1093 / كلينيدز / 2.1.129.0000. PMC2041430. PMID6994200.
  89. ^ أب
  90. لامبرت ، ب. (2002). "عدم النفاذية الخلوية وامتصاص المبيدات الحيوية والمضادات الحيوية في البكتيريا موجبة الجرام والبكتيريا المتفطرة". مجلة علم الأحياء الدقيقة التطبيقي. 92 ملحق: 46S-54S. دوى: 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID12000612.
  91. ^
  92. فيرجالي ، جوليا بودرينكو ، إيغور ف.ماسي ، موريل مويني ، لوسيل أكوستا-جوتيريز ، سيلفيا نايسميث ، جيمس إتش دافين-ريجلي ، آن سيسكاريللي ، ماتيو فان دن بيرج ، بيرت وينترهالتر ، ماتياس باجيس ، جان ماري (2020). "بورينز وانتقال الجزيء الصغير عبر الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام". مراجعات الطبيعة علم الأحياء الدقيقة. 18 (3): 164-176. دوى: 10.1038 / s41579-019-0294-2. بميد31792365. S2CID208520700.
  93. ^
  94. ماسي ، موريل وينترهالتر ، ماتياس باجيس ، جان ماري (2019). "بورين الغشاء الخارجي". الكيمياء الحيوية شبه الخلوية. 92: 79-123. دوى: 10.1007 / 978-3-030-18768-2_4. ردمك 978-3-030-18767-5. بميد31214985.
  95. ^ أبجد
  96. سواريس ، جيسلا ماري سيلفا فيغيريدو ، لوسيين كريستينا فافيري ، مارسيلو كورتيلي ، شيلا كافالكا دوارتي ، بوليانا مينديز فيريس ، ماجدا (2012). "آليات عمل المضادات الحيوية الجهازية المستخدمة في علاج اللثة وآليات المقاومة البكتيرية لهذه الأدوية". مجلة علوم الفم التطبيقية. 20 (3): 295-309. دوى: 10.1590 / s1678-77572012000300002. PMC3881775. بميد22858695.
  97. ^
  98. أنتونوبليس ، ألكسندرا زانغ ، شياويو فيجنر ، تريستان فيندر ، بول إيه سيجيلسكي ، لينيت (2019). "فانكومايسين-أرجينين المتقارن يثبط نمو الإشريكية القولونية المقاومة للكاربابينيم ويستهدف تخليق جدار الخلية". البيولوجيا الكيميائية ACS. 14 (9): 2065-2070. دوى: 10.1021 / acschembio.9b00565. PMC6793997. PMID31479234.
  99. ^ أب
  100. بريجية ، زينب جوبة ، بثينة كرمان ، رفيق (2020-03-16). "مقاومة البكتيريا سالبة الجرام للعوامل المضادة للبكتيريا الحالية وطرق حلها". الجزيئات (بازل ، سويسرا). 25 (6): 1340. دوى: 10.3390 / جزيئات 25061340. ISSN1420-3049. PMC7144564. بميد 32187986.
  101. ^ أب
  102. Cushnie TP ، O'Driscoll NH ، Lamb AJ (ديسمبر 2016). "التغيرات المورفولوجية والبنية التحتية في الخلايا البكتيرية كمؤشر على آلية العمل المضادة للبكتيريا". علوم الحياة الخلوية والجزيئية. 73 (23): 4471-4492. دوى: 10.1007 / s00018-016-2302-2. hdl: 10059/2129. PMID27392605. S2CID2065821.
  103. ^
  104. Mucsi Z و Chass GA و Ábrányi-Balogh P و Jójárt B و Fang DC و Ramirez-Cuesta AJ et al. (ديسمبر 2013). "الآلية التحفيزية للبنسلين التي كشفت عنها النيوترونات غير المرنة والنظرية الكيميائية الكمومية". الكيمياء الفيزيائية الفيزياء الكيميائية. 15 (47): 20447-20455. بيب كود: 2013 PCCP. 1520447 م. دوى: 10.1039 / c3cp50868d. PMID23760063.
  105. ^
  106. Yocum RR ، Rasmussen JR ، Strominger JL (مايو 1980). "آلية عمل البنسلين. البنسلين أسيلات الموقع النشط من Bacillus stearothermophilus D-alanine carboxypeptidase". مجلة الكيمياء البيولوجية. 255 (9): 3977–86. دوى: 10.1016 / S0021-9258 (19) 85621-1. PMID7372662.
  107. ^
  108. "بنزيل بنسلين". www.drugbank.ca . تم الاسترجاع 22 يناير 2019.
  109. ^
  110. ديميستر ، كريستين إي ليانج ، هاي جنسن ، ماثيو آر جونز ، زاكاري إس.دامبروسيو ، إليزابيث أ. "توليف أحماض N-Acetyl Muramic الوظيفية للتحقيق في إعادة تدوير جدار الخلية البكتيرية والتخليق الحيوي". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. 140 (30): 9458-9465. دوى: 10.1021 / jacs.8b03304. PMC6112571. PMID29986130.
  111. ^
  112. Gordon E ، Mouz N ، Duée E ، Dideberg O (يونيو 2000). "التركيب البلوري للبروتين المرتبط بالبنسلين 2x من Streptococcus pneumoniae وشكله من إنزيم الأسيل: التضمين في مقاومة الأدوية". مجلة البيولوجيا الجزيئية. 299 (2): 477-85. دوى: 10.1006 / جمبي.2000.3740. بميد10860753.
  113. ^
  114. Van Bambeke F ، Lambert D ، Mingeot-Leclercq M ، Tulkens P (1999). آلية العمل (بي دي إف) .
  115. ^
  116. Winstanley TG ، Hastings JG (فبراير 1989). "تآزر البنسلين-أمينوغليكوزيد وتأثير ما بعد المضادات الحيوية للمكورات المعوية". مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات. 23 (2): 189-99. دوى: 10.1093 / jac / 23.2.189.001. بميد2708179.
  117. ^
  118. Kasten B ، Reski R (30 مارس 1997). "المضادات الحيوية β-lactam تمنع انقسام البلاستيدات الخضراء في الطحالب (Physcomitrella patens) ولكن ليس في الطماطم (Lycopersicon esculentum)". مجلة فسيولوجيا النبات. 150 (1-2): 137-140. دوى: 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9.
  119. ^
  120. Levison ME ، Levison JH (ديسمبر 2009). "حركية الدواء وديناميكا الدواء للعوامل المضادة للبكتيريا". عيادات الأمراض المعدية في أمريكا الشمالية. 23 (4): 791-815 ، السابع. دوى: 10.1016 / j.idc.2009.06.008. PMC3675903. PMID19909885.
  121. ^
  122. آرون إل والتون 1 ، بنيامين بي هودين ، ليندساي إم جرايسون ، توني إم كورمان (2007-03-29). "التسريب المستمر للبنسلين العلاج المنزلي للعدوى الخطيرة بسبب مسببات الأمراض الحساسة للبنسلين". وكلاء Int J Antimicrob. 29 (5): 544-8. دوى: 10.1016 / j.ijantimicag.2006.10.018. بميد17398076. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (رابط)
  123. ^ أب
  124. أبراهام إب ، سلسلة إي (1940). "إنزيم من البكتيريا قادر على تدمير البنسلين". طبيعة سجية. 10 (4): 677-8. بيب كود: 1940 Natur.146..837A. دوى: 10.1038 / 146837a0. بميد 3055168. S2CID4070796.
  125. ^
  126. رايس ، لويس ب. (2012). "آليات المقاومة والأهمية السريرية لمقاومة β-lactams ، و glycopeptides ، و fluoroquinolones". إجراءات Mayo Clinic. 87 (2): 198-208. دوى: 10.1016 / j.mayocp.2011.12.003. PMC3498059. بميد22305032.
  127. ^
  128. باجيس ، جان ماري جيمس ، كلوي إي وينترهالتر ، ماتياس (2008). "البورين والمضاد الحيوي النافذ: حاجز إنتشار انتقائي في البكتيريا سالبة الجرام". مراجعات الطبيعة علم الأحياء الدقيقة. 6 (12): 893-903. دوى: 10.1038 / nrmicro1994. PMID18997824. S2CID6969441.
  129. ^
  130. جاكوبس ، م.ر. (1999). "العقدية الرئوية المقاومة للأدوية: خيارات المضادات الحيوية العقلانية". المجلة الأمريكية للطب. 106 (5 أ): 19S-25S ، مناقشة 48S-52S. دوى: 10.1016 / s0002-9343 (98) 00351-9. بميد10348060.
  131. ^ أب
  132. Zapun ، André Contreras-Martel ، Carlos Vernet ، Thierry (2008). "البروتينات الرابطة للبنسلين ومقاومة بيتا لاكتام". مراجعات علم الأحياء الدقيقة FEMS. 32 (2): 361-385. دوى: 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x. PMID18248419.
  133. ^
  134. الطاووس ، شارون ج.باترسون ، جافين ك. (2015). "آليات مقاومة الميثيسيلين في المكورات العنقودية الذهبية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية. 84: 577-601. دوى: 10.1146 / annurev-biochem-060614-034516. PMID26034890.
  135. ^
  136. ريغيرت ، واندا (2009). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA): الجوانب الجزيئية لمقاومة مضادات الميكروبات والفوعة". علوم المختبرات السريرية: مجلة الجمعية الأمريكية للتكنولوجيا الطبية. 22 (2): 115-119. بميد 19534446.
  137. ^
  138. ريمبارا وإيميكو موري وشيجيتارو كيم وهيون سوزوكي وماساتو شيباياما وكيجو (2018). "الطفرات في الجينات التي تشفر البروتينات الملزمة للبنسلين ومضخات التدفق تلعب دورًا في مقاومة β-Lactam في Helicobacter cinaedi". عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي. 62 (2): e02036-17. دوى: 10.1128 / AAC.02036-17. PMC5786776. بميد29203490.
  139. ^
  140. توك ، كاثرين إل هينشليف ، فيليب براغنتون ، إيليس كولينسو ، شارلوت ك.هيرفونين ، فيفي إتش إيه تاكباياشي ، يويكو سبنسر ، جيمس (2019). "β-Lactamases ومثبطات β-Lactamase في القرن الحادي والعشرين". مجلة البيولوجيا الجزيئية. 431 (18): 3472-3500. دوى: 10.1016 / j.jmb.2019.04.002. PMC6723624. بميد 30959050.
  141. ^ أب
  142. بونومو ، روبرت أ. (2017). "β-Lactamases: التركيز على التحديات الحالية". وجهات نظر كولد سبرينج هاربور في الطب. 7 (1): a025239. دوى: 10.1101 / cshperspect.a025239. PMC5204326. PMID27742735.
  143. ^
  144. Davies J ، Davies D (سبتمبر 2010). "أصول وتطور مقاومة المضادات الحيوية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية. 74 (3): 417 - 33. دوى: 10.1128 / MMBR.00016-10. PMC2937522. بميد20805405.
  145. ^
  146. بوش ، كارين (2018). "وجهات نظر الماضي والحاضر على β-Lactamases". عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي. 62 (10): e01076-18. دوى: 10.1128 / AAC.01076-18. PMC6153792. بميد 30061284.
  147. ^
  148. بانج ، زينج راودونيس ، رينيه جليك ، برنارد آر لين ، تونج جون تشينج ، زينيو (2019). "مقاومة المضادات الحيوية في Pseudomonas aeruginosa: الآليات والاستراتيجيات العلاجية البديلة". تقدم التكنولوجيا الحيوية. 37 (1): 177–192. دوى: 10.1016 / j.biotechadv.2018.11.013. بميد 30500353.
  149. ^
  150. دوجيرتي تي جيه ، بوتشي إم جي (2011). اكتشاف المضادات الحيوية وتطويرها. Springer Science & amp Business Media. ص 79-80.
  151. ^
  152. Landau R ، Achilladelis B ، Scriabine A (1999). الابتكار الصيدلاني: إحداث ثورة في صحة الإنسان. مؤسسة التراث الكيميائي. ص. 162.
  153. ^
  154. هافن كف (1994). روائع العلوم: 50 قراءة رائعة في 5 دقائق. ليتلتون ، كولورادو: مكتبات غير محدودة. ص. 182. (ردمك 978-1-56308-159-0).
  155. ^
  156. Houbraken J ، Frisvad JC ، Samson RA (يونيو 2011). "سلالة فليمينغ المنتجة للبنسلين ليست بنسيليوم كريسوجينوم بل P. روبنز". فطر IMA. 2 (1): 87-95. دوى: 10.5598 / imafungus.2011.02.01.12. PMC3317369. بميد22679592.
  157. ^ أبج
  158. لاكس إي (2004). القالب في معطف الدكتور فلوري: قصة معجزة البنسلين. هولت غلاف عادي. ردمك 978-0-8050-7778-0.
  159. ^
  160. كريلوف أيه كيه (1991). "جوانب الجهاز الهضمي للصورة السريرية للأمراض الداخلية". Terapevticheskii Arkhiv. 63 (2): 139-41. PMID2048009.
  161. ^
  162. "اكتشاف وتطوير البنسلين". المعالم الكيميائية التاريخية الدولية. الجمعية الكيميائية الأمريكية. تم الاسترجاع 21 أغسطس ، 2018.
  163. ^
  164. وينرايت إم ، سوان إتش تي (يناير 1986). "سي جي باين وأقدم السجلات السريرية الباقية من العلاج بالبنسلين". تاريخ طبى. 30 (1): 42-56. دوى: 10.1017 / S0025727300045026. PMC1139580. بميد3511336.
  165. ^
  166. Howie J (يوليو 1986). "البنسلين: 1929-40". المجلة الطبية البريطانية. 293 (6540): 158-9. دوى: 10.1136 / bmj.293.6540.158. PMC1340901. بميد 3089435.
  167. ^
  168. وينرايت إم (يناير 1987). "تاريخ الاستخدام العلاجي للبنسلين الخام". تاريخ طبى. 31 (1): 41-50. دوى: 10.1017 / s0025727300046305. PMC1139683. PMID3543562.
  169. ^ أب
  170. جونز دي إس ، جونز جي إتش (2014/12/01). "السير إدوارد بينلي أبراهام البنك المركزي المصري. 10 يونيو 1913 - 9 مايو 1999". مذكرات السيرة الذاتية لزملاء الجمعية الملكية. 60: 5-22. دوى: 10.1098 / rsbm.2014.0002. ISSN0080-4606.
  171. ^
  172. "Ernst B. Chain - محاضرة نوبل: التركيب الكيميائي للبنسلينات". www.nobelprize.org . تم الاسترجاع 2017/05/10.
  173. ^ أبج
  174. "جعل البنسلين ممكنا: نورمان هيتلي يتذكر". ساينس ووتش. طومسون العلمية. 2007 مؤرشفة من الأصلي في 21 فبراير 2007. تم الاسترجاع 2007-02-13.
  175. ^
  176. ليفي إس بي (2002). مفارقة المضادات الحيوية: كيف يؤدي سوء استخدام المضادات الحيوية إلى تدمير سلطاتها العلاجية. مطبعة دا كابو. ص.5-7. ردمك 978-0-7382-0440-6.
  177. ^
  178. بينيت ، جوان دبليو تشونج ، كينج ثوم (2001) ، "ألكسندر فليمنج واكتشاف البنسلين" ، التقدم في علم الأحياء الدقيقة التطبيقي، إلسفير ، 49: 163-184 ، دوى: 10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7 ، ISBN 978-0-12-002649-4 ، PMID11757350 ، استرجاعها 2020-10-17
  179. ^
  180. لوين كيرنز ، دبليو إس دوثي ، إي إس سميث ، HonorV. (1944). "التهاب السحايا بالمكورات الرئوية المعالج بالبنسلين". المشرط. 243 (6299): 655-659. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1.
  181. ^
  182. ماثيوز ، جون أ. (2008). "ولادة عصر التكنولوجيا الحيوية: البنسلين في أستراليا ، 1943-80". بروميثيوس. 26 (4): 317 - 333. دوى: 10.1080 / 08109020802459306. S2CID143123783.
  183. ^
  184. بالدري ، بيتر (1976). المعركة ضد البكتيريا: نظرة جديدة. أرشيف CUP. ص. 115. ردمك 978-0-521-21268-7.
  185. ^ أب
  186. جاينز ، روبرت (2017). "اكتشاف البنسلين - رؤى جديدة بعد أكثر من 75 عامًا من الاستخدام السريري". الأمراض المعدية المستجدة. 23 (5): 849-853. دوى: 10.3201 / eid2305.161556. PMC5403050.
  187. ^
  188. أندرو كارول (2014/06/02). "هنا المكان: يأتي البنسلين إلى بيوريا". HistoryNet . تم الاسترجاع 2021/01/04.
  189. ^
  190. Grossman CM (يوليو 2008). "أول استخدام للبنسلين في الولايات المتحدة". حوليات الطب الباطني. 149 (2): 135-6. دوى: 10.7326 / 0003-4819-149-2-200807150-00009. بميد18626052. S2CID40197907.
  191. ^
  192. روثمان إل (14 مارس 2016). "تاريخ البنسلين: ما حدث لأول مريض أمريكي". زمن . تم الاسترجاع 12 مارس 2019.
  193. ^
  194. Mailer JS ، Mason B. "البنسلين: عقار الطب الرائع في زمن الحرب وإنتاجه في بيوريا ، إلينوي". lib.niu.edu. تم الاسترجاع 11 فبراير ، 2008.
  195. ^ أب
  196. Parascandola J (1980). تاريخ المضادات الحيوية: ندوة. المعهد الأمريكي لتاريخ الصيدلة رقم 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  197. ^
  198. بيليس م. "تاريخ البنسلين". المخترعون. About.com. تم الاسترجاع 30 أكتوبر ، 2007.
  199. ^
  200. ليرر إس (2006). مستكشفو الجسد: اختراقات مثيرة في الطب من العصور القديمة إلى العلوم الحديثة (الطبعة الثانية). نيويورك: iUniverse. ص 329 - 330. ردمك 978-0-595-40731-6.
  201. ^
  202. مادهافان جي (20 أغسطس 2015). فكر كمهندس. منشورات ون وورلد. ص 83-85 ، 91-93. ردمك 978-1-78074-637-1. تم الاسترجاع 20 نوفمبر 2016.
  203. ^
  204. "ماركر جي ريمون ريتيو التاريخي". ExplorePAhistory.com . تم الاسترجاع 27 يونيو ، 2019.
  205. ^
  206. جويوت ، د (2017). "الإرث الجراحي للحرب العالمية الثانية. الجزء الثاني: عصر المضادات الحيوية" (PDF). التقني الجراحي. 109: 257–264.
  207. ^US 2442141 ، Moyer AJ ، "طريقة إنتاج البنسلين" ، الصادر في 25 مارس 1948 ، المخصص للزراعة الأمريكية
  208. ^الولايات المتحدة 2443989 ، Moyer AJ ، "طريقة إنتاج البنسلين" ، الصادر في 22 يونيو 1948 ، المخصص للزراعة الأمريكية
  209. ^الولايات المتحدة 2476107 ، Moyer AJ ، "طريقة إنتاج البنسلين" ، الصادرة في 12 يوليو 1949 ، المخصصة للزراعة الأمريكية
  210. ^ أب
  211. سيلفرثورن دو (2004). فسيولوجيا الإنسان: نهج متكامل (الطبعة الثالثة). نهر السرج العلوي (نيوجيرسي): تعليم بيرسون. ردمك 978-0-8053-5957-2.
  212. ^
  213. لوك باز ، ديفيد لاكبار ، إيناس تاتيفين ، بيير (2020). "مراجعة لاستراتيجيات العلاج الحالية لالتهاب الشغاف المعدي". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للعدوى. 40 (3): 1171-1198. دوى: 10.1080 / 14787210.2020.1822165. بميد 32901532.
  214. ^
  215. "اكتشاف وتطوير البنسلين". الجمعية الكيميائية الأمريكية. 1999.
  216. ^جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 ، وجهات نظر. تم الاسترجاع 14 يوليو ، 2012.
  217. ^
  218. شيهان جي سي ، إتش إينري لوجان كي آر (5 مارس 1957). "التركيب الكلي للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. 79 (5): 1262–1263. دوى: 10.1021 / ja01562a063.
  219. ^
  220. شيهان جيه سي ، هنري لوجانم كي آر (20 يونيو 1959). "التركيب الكلي للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. 81 (12): 3089-3094. دوى: 10.1021 / ja01521a044.
  221. ^ أبج
  222. كوري إي جيه ، روبرتس دينار. "مذكرات السيرة الذاتية: جون كلارك شيهان". مطبعة الأكاديمية الوطنية. تم الاسترجاع 28 يناير ، 2013.
  223. ^
  224. Nicolaou KC، Vourloumis D، Winssinger N، Baran PS (يناير 2000). "فن وعلم التوليف الكلي في فجر القرن الحادي والعشرين". أنجواندت كيمي. 39 (1): 44-122. دوى: 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 & lt44 :: AID-ANIE44 & gt3.0.CO2-L. بميد10649349.
  225. ^
  226. شيهان جي سي ، إتش إينري لوجان كي آر (5 مارس 1957). "التركيب الكلي للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. 79 (5): 1262–1263. دوى: 10.1021 / ja01562a063.
  227. ^
  228. شيهان جيه سي ، هنري لوجانم كي آر (20 يونيو 1959). "التركيب الكلي للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية. 81 (12): 3089-3094. دوى: 10.1021 / ja01521a044.
  229. ^
  230. "وفاة البروفيسور جون سي شيهان عن عمر يناهز 76 عامًا". أخبار معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. 1 أبريل 1992. تم الاسترجاع 28 يناير ، 2013.
  231. ^
  232. باتشيلور ، إف آر دويل ، إف بي نايلر ، جي إتش رولينسون ، جي إن (1959). "تخليق البنسلين: 6-aminopenicillanic acid في تخمير البنسلين". طبيعة سجية. 183 (4656): 257-258. بيب كود: 1959 Natur.183..257B. دوى: 10.1038 / 183257b0. بميد13622762. S2CID4268993.
  233. ^
  234. رولينسون ، جي إن جيديس ، إيه إم (2007). "الذكرى الخمسين لاكتشاف حمض 6-aminopenicillanic (6-APA)". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات. 29 (1): 3-8. دوى: 10.1016 / j.ijantimicag.2006.09.003. بميد17137753.
  235. ^
  236. Colley EW ، Mcnicol MW ، Bracken PM (مارس 1965). "المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين في مستشفى عام". لانسيت. 1 (7385): 595-7. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7. PMID14250094.
  237. ^
  238. جيمس سي دبليو ، جورك تيرنر سي (يناير 2001). "التفاعل المتبادل للمضادات الحيوية بيتا لاكتام". الإجراءات. 14 (1): 106-7. دوى: 10.1080 / 08998280.2001.11927741. PMC1291320. PMID16369597.
  239. ^ أبج
  240. العبد الله كيو ، براكاج أ أ ، جركه أ ، بلاتنر إتش ، سبروت ب ، تانشر أ (2004). "تنظيم التخليق الحيوي للبنسلين في الفطريات الخيطية". في Brakhage AA. التكنولوجيا الحيوية الجزيئية للمضادات الحيوية الفطرية بيتا لاكتام وما يرتبط بها من مركبات الببتيد. التطورات في الهندسة الكيميائية الحيوية / التكنولوجيا الحيوية. 88. ص 45-90. دوى: 10.1007 / b99257. ردمك 978-3-540-22032-9. بميد15719552.
  241. ^ أب
  242. Brakhage AA (سبتمبر 1998). "التنظيم الجزيئي للتخليق الحيوي لبيتا لاكتام في الفطريات الخيطية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية. 62 (3): 547-85. دوى: 10.1128 / MMBR.62.3.547-585.1998. PMC98925. PMID9729600.
  243. ^
  244. سكوفيلد سي جيه ، بالدوين جي إي ، بيفورد إم إف ، كليفتون الأول ، هاجدو جي ، هينسجينز سي ، روتش بي (ديسمبر 1997). "بروتينات مسار التخليق الحيوي للبنسلين". الرأي الحالي في علم الأحياء الإنشائي. 7 (6): 857–64. دوى: 10.1016 / s0959-440x (97) 80158-3. بميد9434907.
  245. ^ أب
  246. Martín JF، Gutiérrez S، Fernández FJ، Velasco J، Fierro F، Marcos AT، Kosalkova K (سبتمبر 1994). "التعبير عن الجينات ومعالجة الإنزيمات من أجل التخليق الحيوي للبنسلين والسيفالوسبورينات". أنتوني فان ليفينهوك. 65 (3): 227–43. دوى: 10.1007 / BF00871951. PMID7847890. S2CID25327312.
  247. ^
  248. Baker WL ، Lonergan GT (ديسمبر 2002). "كيمياء بعض مشتقات الفلوركامين- أمين ذات الصلة بالتخليق الحيوي للبنزيل بنسلين عن طريق التخمير". مجلة التكنولوجيا الكيميائية والتكنولوجيا الحيوية أمبير: البحث الدولي في المعالجة والبيئة والتكنولوجيا النظيفة. 77 (12): 1283-8. دوى: 10.1002 / jctb.706.
  • نيكولاو كيه سي ، كوري إيج (1996). الكلاسيكيات في التوليف الكلي: الأهداف والاستراتيجيات والطرق (5. repr. ed.). واينهايم: VCH. ردمك 978-3-527-29284-4.
  • Dürckheimer W ، Blumbach J ، Lattrell R ، Scheunemann KH (1 مارس 1985). "التطورات الأخيرة في مجال المضادات الحيوية β-Lactam". Angewandte Chemie International Edition باللغة الإنجليزية. 24 (3): 180-202. دوى: 10.1002 / anie.198501801.
  • حامد آر بي ، جوميز كاستيلانوس جونيور ، هنري إل ، دوتشو سي ، ماكدونو إم إيه ، سكوفيلد سي جيه (يناير 2013). "إنزيمات التخليق الحيوي β-lactam". تقارير المنتج الطبيعي. 30 (1): 21-107. دوى: 10.1039 / c2np20065a. بميد23135477.

120 مللي ثانية 8.5٪ Scribunto_LuaSandboxCallback :: match 120 ms 8.5٪ Scribunto_LuaSandboxCallback :: callParserFunction 100 ms 7.0٪ Scribunto_LuaSandboxCallback :: find 100 ms 7.0٪ Scribunto_LuaSandboxCallback :: getExpandedArgument 100 ms 7.0٪ ms Scribunto_Lua :: 5.6 : أقل من 60 مللي ثانية 4.2٪ [أخرى] 320 مللي ثانية 22.5٪ عدد كيانات قاعدة ويكي التي تم تحميلها: 1/400 ->


قبل اتخاذ

يمكن أن يكون البنسلين فعالًا جدًا إذا تم استخدامه بشكل مناسب. ومع ذلك ، هناك حالات يكون فيها الدواء غير فعال في إزالة العدوى. في مثل هذه الحالات ، يمكن استخدام اختبار الحساسية للمضادات الحيوية (المعروف أيضًا باسم اختبار حساسية المضادات الحيوية) لتحديد ما إذا كانت عدوى الشخص تستجيب للبنسلين.

يبدأ الاختبار عن طريق استنبات البكتيريا المأخوذة من مسحة من سوائل الجسم ، ثم تعريض البكتيريا مباشرة لأنواع مختلفة من البنسلين في المختبر. غالبًا ما يستخدم اختبار الحساسية للمضادات الحيوية للأشخاص المصابين بالتهاب رئوي مكتسب من المجتمع والمعرضين لخطر الإصابة بمرض شديد أو الوفاة.

الاحتياطات وموانع الاستعمال

يُمنع استخدام البنسلين إذا كان لديك حساسية سابقة تجاه أي دواء من عائلة البنسلين. يجب أيضًا استخدامه بحذر شديد إذا كنت قد عانيت في الماضي من رد فعل شديد لفرط الحساسية للأدوية ، بما في ذلك الحساسية المفرطة ، أو متلازمة ستيفنز جونسون (SJS) ، أو نخر البشرة السام (TEN).

إذا كان لديك رد فعل تحسسي تجاه البنسلين G أو البنسلين V في الماضي ، فقد تكون - ولكن ليس بالضرورة - لديك حساسية من البنسلين شبه الاصطناعي مثل الأموكسيسيلين أو الأمبيسلين.

يجب استخدام المضادات الحيوية الأخرى من بيتا لاكتام بحذر عند الأشخاص المصابين بحساسية البنسلين حيث يوجد خطر ، وإن كان طفيفًا ، لحدوث حساسية متصالبة. وهذا يشمل المضادات الحيوية للسيفالوسبورين مثل Keflex (cephalexin) و Maxipime (cefepime) و Rocephin (ceftriaxone) و Suprax (cefixime).

إذا كنت قلقًا من احتمال إصابتك بالحساسية من البنسلين ، فيمكنك إجراء اختبار حساسية الجلد لمعرفة ما إذا كنت تتفاعل مع كمية دقيقة من الدواء الموضوعة تحت الجلد.

يجب أيضًا استخدام البنسلين بحذر شديد إذا كنت تعاني من الفشل الكلوي الحاد. يُفرز البنسلين بشكل رئيسي من خلال الكلى ، ويمكن أن يؤدي ضعف وظائف الكلى إلى تراكم الدواء إلى مستويات سامة. يمكن أن تؤدي الجرعة الزائدة الناتجة عن البنسلين إلى أعراض الانفعالات والارتباك والذهول والتشنجات غير الطبيعية ، وفي حالات نادرة ، الغيبوبة.


كيف أثر اكتشاف البنسلين على الطب الحديث

كان اكتشاف البنسلين بلا شك أحد أهم الاكتشافات العلمية في التاريخ الحديث. ومع ذلك ، على الرغم من تأثير البنسلين بشكل كبير على الطب الحديث ، تم اكتشاف البنسلين بالصدفة. اكتشفه الكسندر فليمنج في عام 1928 ، عندما عاد إلى مختبره في لندن من إجازة لمدة أسبوعين ، لاحظ وجود منطقة حول فطر غازي على صفيحة أجار حيث لا تنمو البكتيريا فيها. بعد فحص القالب ، لاحظ أنه ينتمي إلى جنس البنسليوم ، ودعا العامل النشط البنسلين. عند فحص العفن ، لاحظ أن البنسلين له تأثير مضاد للجراثيم على المكورات العنقودية (البكتيريا الموجودة في صفيحة أجار).

على الرغم من توقف فليمنج عن دراسات البنسلين في عام 1931 ، تم الانتهاء من دراسات البنسلين بواسطة هوارد فلوري وإرنست تشين ، باحثان من جامعة أكسفورد.ثم في عام 1940 ، بمساعدة نورمان هيتلي ، الذي كان قادرًا على استخلاص البنسلين من كميات كبيرة من المرشح من أوعية التخمير ، تمكن فلوري من إجراء تجارب مهمة على البنسلين. أظهرت التجارب أن البنسلين التجريبي ، المصنوع من عملية إنتاجه وتنقيته ، لديه فاعلية كافية لحماية الكائنات الحية من المكورات العقدية وهي نوع من البكتيريا. تم تحقيق ذلك لأن التجارب حُقنت 8 فئران بالعقدية ثم 4 من هذه الفئران بالبنسلين ، بينما تُركت الأربعة الأخرى كعناصر تحكم. ماتت الفئران التي تُركت كعناصر تحكم ، لكن الأربعة الذين عولجوا بالبنسلين نجوا. تم إجراء المزيد من الاختبارات التي أثبتت فعالية البنسلين في علاج الالتهابات البكتيرية ، وكان أول متلقي للبنسلين هو ألبرت ألكساندر الذي كان يُظهر عدوى مهددة للحياة ، وأنتجت إدارة البنسلين تحسينات كبيرة في حالته. ومع ذلك ، لسوء الحظ ، بسبب العرض المحدود للبنسلين ، توفي بعد بضعة أسابيع.

أدى اكتشاف البنسلين إلى تغيير مسار الطب الحديث بشكل كبير ، لأنه بسبب عدوى البنسلين التي كانت غير قابلة للعلاج في السابق والتي كانت مهددة للحياة أصبحت الآن تُعالج بسهولة. تشمل هذه الأمراض التهاب اللوزتين والتهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي التي تهدد الحياة كلها إذا تركت دون علاج ، ولكن بمساعدة البنسلين زادت فرص البقاء على قيد الحياة بشكل كبير. حتى منذ الحرب العالمية الثانية ، كان البنسلين حاسمًا في إنقاذ ملايين الأرواح ، حيث أدى إلى خفض معدل الوفيات من الالتهاب الرئوي الجرثومي لدى الجنود من 18٪ إلى 1٪ وإنقاذ حياة 1/7 جنود بريطانيين مصابين. أيضًا ، لم يغير البنسلين بشكل مباشر عالم الطب فقط ، من خلال علاج بعض الالتهابات البكتيرية ، بل أدى أيضًا إلى إنتاج أكثر من مائة مضاد حيوي آخر يساعد جميعًا في تحسين نوعية حياة الأشخاص الذين بدون المضادات الحيوية سيعانون من الحياة. - الأمراض المهددة. استفاد الجميع في حياتهم بشكل كبير على الأرجح من اكتشاف البنسلين.

ومع ذلك ، فقد تبين أن تألق المضادات الحيوية هو ضعفها. مع استخدام المزيد من المضادات الحيوية لعلاج الالتهابات ، بدأت البكتيريا في التكيف للبقاء على قيد الحياة من المضاد الحيوي ، مما جعله أقل فعالية. بدون التخفيف ، ستصبح مقاومة المضادات الحيوية تهديدًا عالميًا في غضون العقود القليلة القادمة. هذا يعني أن المضادات الحيوية لم تعد موثوقة في علاج العدوى لدينا وجعل عصر مقاومة المضادات الحيوية المحتمل الذي قد يكون علينا قريبًا أمرًا شاقًا للغاية. إذا تم استخدام المضادات الحيوية بالمعدل الحالي واستمرت المقاومة البكتيرية ، فإن الناس يكونون أكثر عرضة للإصابة بالأمراض التي تهدد الحياة ، مما يقلل بشكل كبير من متوسط ​​العمر المتوقع للناس. هناك بالفعل أمراض مقاومة للمضادات الحيوية ، على سبيل المثال MRSA التي على الرغم من أنها قد لا تكون قاتلة دائمًا إلا أنها يمكن أن تسبب عدوى ثانوية خطيرة ولأنها مقاومة للمضادات الحيوية فمن الصعب جدًا علاجها وتصنيفها على أنها "بكتيريا خارقة".
في الختام ، أعتقد أن البنسلين هو أحد أهم الاكتشافات العلمية الحديثة ، نظرًا لمدى تأثيره في تغيير طريقة علاجنا للعدوى. تبرز حقيقة اكتشاف البنسلين عن طريق الخطأ كيف يمكن أن يحدث اختراق علمي في أي وقت ، ويجب ألا يستسلم العلماء أبدًا. تسلط أزمة مقاومة المضادات الحيوية الضوء على مدى خطورة عالم خالٍ من المضادات الحيوية ، وبالتالي تُظهر مدى أهمية اكتشاف البنسلين وسيظل كذلك في المستقبل.

الوصيف في مسابقة كتابة علوم المدارس ، Trinity Term ، 2020


شاهد الفيديو: هام جدا. هل تعلم من أين يستخرج البنسلينوماذا يفعل فى جسمك مفاجأة غير متوقعة!!


تعليقات:

  1. Shaktijas

    يجب أن تخبره - الكذب.

  2. Nyle

    شكرا لك على الملاحظة الشيقة جدا



اكتب رسالة